2018 Fiscal Year Research-status Report

Role of phospholipase A2 receptor in cardiovascular disease and drug development

Research Project

Project/Area Number	18K07041
Research Institution	University of Yamanashi
Principal Investigator	久木山清貴山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (00225129)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	中村和人山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (30456488) 渡辺一広山梨大学, 大学院総合研究部, 臨床助教 (50535549)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	心血管病 / 受容体
Outline of Annual Research Achievements	大動脈弁石灰化は大動脈弁狭窄症の原因として重要であるが、その分子機序は不明である。本研究においては、大動脈弁サンプルを対象に、各PLA2の蛋白・mRNA発現と弁の石灰化の程度・骨形成分子群の発現との相関性を調べた。その結果、大動脈弁においてsPLA2-IIEおよびsPLA2-Vの発現が骨形成性分子であるBMP-2、オステオポンチン、ALPの発現と相関した。大動脈弁から分離培養した間質細胞において両sPLA2の発現をノックダウンすると、BMP-2、オステオポンチン、ALPの発現が抑制された。この抑制はアラキドン酸の補充によってリバースされた。以上からsPLA2-IIEおよびsPLA2-Vは大動脈弁の石灰化において重要な役割を担っていることが判明した。PLA2R1は組織線維化促進に働き、またsPLA2のクリアランス作用も有することを示した。可溶型PLA2R1はコラーゲンとインテグリンの結合を抑制することで線維化促進作用を抑制することを示した。可溶型PLA2R1を標的とする薬剤は、線維化・組織リモデリングを制御し心疾患のみならず多くの疾患の治療薬となる可能性がある。今後、動脈硬化症においてPLA2R1を基盤とする診断方法および新規治療薬の開発研究を進めていく。PLA2R1はヒト培養血管内皮細胞および平滑筋細胞に豊富に発現していた。これらの結果から、PLA2R1遺伝子が動脈硬化の発生・病態に関与していることが臨床的に強く示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 開始以降、これまで当初予期していないことは生じていない。
Strategy for Future Research Activity	計画書に記載した通りに研究を進めていく予定である。
Causes of Carryover	以下の研究計画を遂行するために次年度使用額が発生する予定である。１．PLA2受容体の心血管病における役割を解明するために、心血管病マウスモデルを作成し、疾患phenotypeをPLA2受容体遺伝子改変マウスと対照マウスで比較検討する。２．PLA2受容体を標的とする治療薬の開発を行う。