2020 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of new therapies for intractable neural diseases based on the artificial regulation of neural vascular barrier
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18K07044
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
池田 栄二 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30232177)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
崔 丹 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (40346549)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 血液脳関門 / Basigin / Claudin-5 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、神経系血管バリアー機能を人為的に調節する手法の確立を通じ、難治性神経疾患に対する新規治療法を開発することを終着点とする。これまで我々は、神経系血管バリアー機能の制御分子として、血管内皮細胞の細胞膜に局在するADAM12およびBasiginを特定し報告した。本研究期間では下記の結果を得た。
１）内在性ligandが特定されているBasiginに焦点を絞った解析を進め、令和元年度までに、Basiginの内因性ligandであるCyclophilin A (CypA) の前投与により、水溶性薬剤Doxorubicinの脳組織実質への到達が可能となることを示唆する知見を得た。令和2年度には、さらに詳細な解析を進め、CypAの一回静脈内投与の約3時間後に一過性かつ可逆性に神経系血管バリアーが開くこと、CypA投与3時間後にDoxorubicinを静脈内投与することにより有意な脳組織実質への移行が得られることが示された。
２）令和元年度までに、Basiginの神経系血管バリアー機能制御への関与が、その糖鎖修飾により異なることを示唆する知見を得た。令和2年度には、Basiginの糖鎖修飾様式の詳細な解析を行った結果、高マンノース型糖鎖を有するBasiginのみを標的をすることにより、神経系血管バリアー機能の人為的調節が可能であることが示された。高マンノース型糖鎖を有するBasiginは、神経細胞等における重要な生理学的機能には関与していないとの報告があり、より副反応の少ない神経系血管バリアーの人為的調節戦略へと繋がる興味深い知見といえる。
３）神経系血管バリアーの本体である内皮細胞間タイト結合の構成分子Claudin-5について、神経系血管バリアーの開閉に必須なアミノ酸候補がC末側に特定された。
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