2020 Fiscal Year Annual Research Report
Role of lysosome-resident amino acid transporters in inflammatory response
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18K07056
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
小林 俊彦 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 副プロジェクト長 (40613203)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アミノ酸トランスポーター / 炎症応答 / リソソーム / 免疫細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、リソソーム局在アミノ酸トランスポーターSLC15A3を介した新規炎症シグナルの制御機構、および慢性炎症疾患の病態制御における役割の解明を目的として行った。本年度は(1) SLC15A3による炎症制御機構の解析、(2)炎症応答におけるSLC15A3発現細胞の同定と役割の解明、(3) SLC15A3会合分子の探索を行った。
(1) TMPDの腹腔内投与によってもたらされるびまん性肺出血と貧血を伴う持続的な炎症モデルにおいて、SLC15A3欠損マウスにおいては、TMPD投与によって誘導される肺炎症・肺胞出血の病態改善を見出し、炎症に伴う肺胞洗浄液中の炎症性サイトカイン産生の変化が起こっていることを明らかとした。また、炎症後期において肺組織への炎症細胞の浸潤パターンに違いがあることを見出した。
(2) まず骨髄キメラの解析により、この表現型が血液細胞のSLC15A3欠損に依存することを明らかとした。TMPD投与後の腹腔内および肺組織浸潤細胞のうち、炎症性単球や好中球においてSlc15a3が高発現を示すことを明らかにした。抗Gr-1抗体投与による好中球の除去実験の結果、好中球が炎症病態の改善に寄与することを示唆する結果を得た。また、好中球におけるSlc15a3欠損は遺伝子発現パターンを変化させ、炎症後期において野生型より抗炎症性の発現パターンを示すことを見出した。
(3) SLC15A3分子の機能を明らかにするため、近位ビオチン標識法(Bio-ID法)を改良した手法を用いて、SLC15A3相互作用分子の同定を共同研究で行なった。質量分析(LC-MS/MS)を用いて網羅的に会合分子を同定し、パスウェイ解析を行なった。
これらの結果をまとめ、論文化に着手した。
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