自然免疫における免疫プロテアソームの機能的意義の解明

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K07071
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 邊見 弘明 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 准教授 (20451924)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: プロテアソーム / 免疫プロテアソーム / 遺伝子変異 / 自然免疫

Outline of Annual Research Achievements

プロテアソームは、細胞内の不要・不良なタンパク質を分解する巨大なタンパク複合体で、細胞の恒常性維持のみならず細胞内シグナル伝達や抗原提示等、様々な生命現象に関与している。また、プロテアソームサブユニットに生じた遺伝子変異により、自然免疫機構の自立的な活性化や調節異常が引き起こされ、周期的な発熱や全身性の慢性炎症を特徴とするプロテアソーム関連自己炎症性疾患を発症する。特に、中條-西村症候群は、免疫プロテアソームbeta5iサブユニットにアミノ酸置換を伴う変異をホモで有することにより発症することが明らかにされている。この中條-西村症候群様の症状を呈する患者より、別の免疫プロテアソームサブユニット、beta1iサブユニットにアミノ酸置換を伴うde novoのヘテロ変異が見いだされた。このアミノ酸残基は、広く種を超えて保存されており、非常に重要な部位であることが推測された。そこで、この変異の病態への関与や病理的意義を明らかにするために、当該変異をマウスに導入した。変異導入ホモマウスは、原因は不明であるが、6ヶ月齢までに全数死亡した。一方、ヘテロマウスは、脾臓B細胞やT細胞の減少、骨髄中での好中球や単球が増加、さらには、脾臓におけるケモカイン受容体XCR1陽性樹状細胞を中心とした通常型樹状細胞（cDC）の減少や形質細胞様樹状細胞（pDC）上の細胞表面分子の発現低下など、様々な異常が認められた。また、骨髄細胞をFlt3L存在下で培養し樹状細胞を誘導しても、pDC上の細胞表面分子の発現低下やXCR1陽性cDCの分化障害が認められた。以上のことから、この変異が樹状細胞自身においてその分化異常を引き起こしていることが明らかになった。今後、本変異導入マウスを用いて、好中球や単球のみならず樹状細胞を含めた自然免疫機構におけるプロテアソームの機能的・病理的意義を検討する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在、変異導入マウスは、順調に増えてきている。また、比較対象とするbeta1i遺伝子欠損マウスの作成も完了している。骨髄中の各種前駆細胞について、FACS解析の予備的実験も行っており、変異導入マウス、beta1i遺伝子欠損マウスを解析できる状況にある。

Strategy for Future Research Activity

変異導入マウスについて、特に骨髄中に存在する、単球や樹状細胞などヘテロマウスで以上の認められた細胞の各種前駆細胞について、FACS解析を行う。また、このような分化の異常が、細胞自身にあるのか、または、それを支持する環境にあるのか明らかにするために、骨髄細胞キメラを作成し各種免疫担当細胞の数や性状を検討し、病態メカニズムの解明を進める。また、皮膚炎など、各種疾患モデルの確立や予備的実験なども合わせて進める。得られた知見の解析をすすめ、学会などで発表する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] the Johannes Gutenberg University Mainz(ドイツ)
  • Country Name: GERMANY
  • Counterpart Institution: the Johannes Gutenberg University Mainz
• [Journal Article] Hyperglycemia is associated with psoriatic inflammation in both humans and mice (2019)
  • Author(s): Ikumi K, Odanaka M, Shime H, Imai M, Osaga S, Taguchi O, Nishida E, Hemmi H, Kaisho T, Morita A, Yamazaki S
  • Journal Title: Journal of Investigative Dermatology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.01.029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a novel CCDC22 mutation in a patient with severe Epstein?Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis and aggressive natural killer cell leukemia (2019)
  • Author(s): Yamashita Y, Nishikawa A, Iwahashi Y, Fujimoto M, Sasaki I, Mishima H, Kinoshita A, Hemmi H, Kanazawa N, Ohshima K, Imadome KI, Murata SI、Yoshiura KI, Kaisho T, Sonoki T, Tamura S
  • Journal Title: International Journal of Hematology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02595-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Programmed cell death ligand 1 disruption by clustered regularly interspaced short palindromic repeats/Cas9‐genome editing promotes antitumor immunity and suppresses ovarian cancer progression (2019)
  • Author(s): Yahata T, Mizoguchi M, Kimura A, Orimo T, Toujima S, Kuninaka Y, Nosaka M, Ishida Y, Sasaki I, Fukuda‐Ohta Y, Hemmi H, Iwahashi N, Noguchi T, Kaisho T, Kondo T, Ino K
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 110 Pages: 1279～1292
  • DOI: 10.1111/cas.13958
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cholera toxin B induces interleukin-1β production from resident peritoneal macrophages through the pyrin inflammasome as well as the NLRP3 inflammasome (2019)
  • Author(s): Orimo T, Sasaki I, Hemmi H, Ozasa T, Fukuda-Ohta Y, Ohta T, Morinaka M, Kitauchi M, Yamaguchi T, Sato Y, Tanaka T, Hoshino K, Katayama KI, Fukuda S, Miyake K, Yamamoto M, Satoh T, Furukawa K, Kuroda E, Ishii KJ, Takeda K, Kaisho T
  • Journal Title: International Immunology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 生体内における樹状細胞への腫瘍抗原送達システムによる新規がんペプチドワクチン療法 (2018)
  • Author(s): 水本有紀、勝田将裕、宮澤基樹、北畑裕司、宮本篤、中森幹人、尾島敏康、松田健司、邊見弘明、玉田耕治、改正恒康、山上裕機
  • Journal Title: 癌と化学療法 Volume: 45 Pages: 1469～1471
• [Presentation] Successful treatment of psoriatic inflammation restores hyperglycemia (2018)
  • Author(s): Kyoko Ikumi, Mizuyu Odanaka, Hiroaki Shime, Masaki Imai, Osamu Taguchi, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Sayuri Yamazaki, Akimichi Morita
  • Organizer: International Investigative Dermatology 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 中條ー西村症候群からプロテアソーム関連自己炎症／免疫不全症候群へ (2018)
  • Author(s): 金澤伸雄、中谷友美、原知之、稲葉豊、国本佳代、古川福実、神人正寿、金城紀子、水島恒裕、三嶋博之、木下晃、吉浦孝一郎、邊見弘明、改正恒康
  • Organizer: 第25回分子皮膚科学フォーラム
• [Presentation] ケモカイン受容体XCR1陽性樹状細胞の機能的意義 (2018)
  • Author(s): 邊見弘明、改正恒康
  • Organizer: 第40回日本比較免疫学会
  • Invited
• [Presentation] Analysis of mice carrying a novel mutation in a proteasome subunit gene identified in an autoinflammatory disease patient. (2018)
  • Author(s): Toshiya Ozasa, Hiroaki Hemmi, Akira Kinoshita, Takashi Kato, Takashi Orimo, Izumi Sasaki, Yuri Fukuda-Ohta, Noriko Kinjo, Koh-Ichiro Yoshiura, Tsunehiro Mizushima, Nobuo Kanazawa, Tsuneyasu Kaisho
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Impaired development of dendritic cells in proteasome subunit mutant mice (2018)
  • Author(s): Hiroaki Hemmi, Toshiya Ozasa, Akira Kinoshita, Takashi Kato, Takashi Orimo, Izumi Sasaki, Yuri Fukuda-Ohta, Noriko Kinjo, Koh-Ichiro Yoshiura, Tsunehiro Mizushima, Nobuo Kanazawa, Tsuneyasu Kaisho
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] A case of neonatal-onset proteasome-associated autoinflammatory syndrome resembling but distinct from Nakajo-Nishimura syndrome (2018)
  • Author(s): Noriko Kinjo, Hiroyuki Mishima, Akira Kinoshita, Koh-Ichiro Yoshiura, Tsunehiro Mizushima, Jun Hamazaki, Shigeo Murata, Hiroaki Hemmi, Tsuneyasu Kaisho, Nobuo Kanazawa
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] A mouse model of LIG4 syndrome with novel LIG4 mutation (2018)
  • Author(s): Yusuke Yamashita, Shinobu Tamura, Yuri Fukuda, Toshiya Ozasa, Nobuo Kanazawa, Hiroaki Hemmi, Koichiro Yoshiura, Tsuneyasu Kaisho, Takashi Sonoki
  • Organizer: 第80回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 生体内樹状細胞送達システムによる新規がんペプチドワクチン療法 (2018)
  • Author(s): 水本有紀、勝田将裕、宮澤基樹、北畑裕司、宮本篤、中森幹人、尾島敏康、松田健司、邊見弘明、玉田耕治、改正恒康、山上裕機
  • Organizer: 第39回癌免疫外科研究会
• [Presentation] 樹状細胞サブセットに注目したがんペプチドワクチン療法 (2018)
  • Author(s): 水本有紀、勝田将裕、宮澤基樹、北畑裕司、宮本篤、中森幹人、松田健司、尾島敏康、邊見弘明、玉田耕治、改正恒康、山上裕機
  • Organizer: 第77回日本癌学会
• [Presentation] 樹状細胞サブセットへの送達に注目したがんペプチドワクチン療法 (2018)
  • Author(s): 水本有紀、勝田将裕、邊見弘明、宮澤基樹、北畑裕司、宮本篤、小林良平 、中森幹人、尾島敏康、松田健司、中村公紀 早田啓治、玉田耕治、改正恒康、山上裕機
  • Organizer: 第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会