2020 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of the immunoproteasome function in innate immunity
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18K07071
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| Research Institution | Okayama University of Science |
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Principal Investigator |
邊見 弘明 岡山理科大学, 獣医学部, 教授 (20451924)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | プロテアソーム / 自然免疫 / 遺伝子変異 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
プロテアソームは、細胞内タンパク質の分解に関わる巨大なタンパク複合体で、不要・不良な蛋白質の分解に加え、細胞内シグナル伝達、抗原提示等、様々な生命現象に関与している。また、プロテアソームを構成する各種サブユニットに遺伝子変異が生じると、自然免疫機構の自動的な活性化や調節異常が引き起こされ、周期的な発熱や全身性の慢性炎症を特徴とするプロテアソーム関連自己炎症性疾患を発症する。本研究では、自己炎症性疾患様の症状を呈する患者より見いだされた、プロテアソームβ1iサブユニット遺伝子（PSMB9）に生じたアミノ酸置換を伴うde novoのヘテロ変異を導入したノックインマウス（Psmb9 KIマウス）を用いて、当該変異の病理的意義の解明を目指すと共に、自然免疫機構におけるプロテアソームの機能的意義の探索を行っている。
これまでに、野生型マウスと比較してPsmb9 KIヘテロ変異マウスでは、リンパ球の減少に加え、脾臓樹状細胞も減少していることを見いだしている。そこで、樹状細胞の減少が細胞自身の異常によるものか、あるいはそれを支える造血環境の異常によるものか検討するため、ヘテロ変異マウスの骨髄細胞をX線照射した野生型マウスに移植してドナー由来樹状細胞を検討したところ、野生型マウスをドナーにした場合と比べ、ヘテロ変異マウスをドナーにした場合では、ドナー由来樹状細胞数が有意に低下していた。さらに、樹状細胞の前駆細胞について解析したところ、ヘテロ変異マウスでは前樹状細胞での樹状細胞分化に必須なFlt3の発現が低下していることを見いだした。このように、ヘテロ変異マウスで認められた樹状細胞分化の異常は、細胞自身の異常であり、樹状細胞分化においてプロテアソームが重要な機能を果たしていることが示唆された。
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