2020 Fiscal Year Research-status Report
Host-pathogen interactions in antibiotic therapy for listeriosis
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18K07106
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
土屋 晃介 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (50437216)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | パイロトーシス / リステリア / インフラマソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
リステリア感染のアンピシリン治療モデルにおいてインフラマソームが菌の排除を亢進する機序を明らかにする目的で研究を進めている。これまで、菌排除の亢進に関わるインフラマソーム下流のエフェクター分子の同定を試みたところ、計画的ネクローシスの一種であるパイロトーシスの誘導に関わるgasdermin D (GSDMD)がアンピシリン治療効果の亢進に必要であることがわかり、パイロトーシスが同治療モデルにおける菌排除を亢進させることが示唆されていた 。一方、インフラマソームはGSDMD非存在下ではアポトーシスを誘導し、この細胞死経路はカスパーゼ-1によるBidの活性化を介していることが明らかになっていた。そこで、アンピシリン処理時の菌排除におけるBidの役割を検討した。その結果、Bidの欠損はGSDMD存在下および非存在のいずれにおいてもアンピシリンによるマクロファージ内の菌排除に影響を与えないことがわかり、インフラマソームによる菌排除の亢進は細胞死の形態に依存すること、すなわちネクローシス様の細胞死が重要であることが示唆された。
その他、北大・口腔分子生物学教室との共同研究で，マイコプラズマ由来リポペプチドがGSDMD非依存的にIL-1βの放出を誘導することを報告した。また、GSDMD依存的なカルパイン活性化がインフラマソームの下流で誘導されるIL-1αの成熟化に重要な役割を果たすことを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまで、リステリア感染のアンピシリン治療モデルにおいて菌の排除を亢進するインフラマソーム下流のエフェクター分子（GSDMD）を同定することができた。アポトーシスではなく計画的ネクローシスであるパイロトーシスが菌排除の亢進に関与することが明らかになり、この現象の詳細な機序解明に向けて大きく前進した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題で予定していた実験は終了し、これまでの結果をまとめて論文として報告する段階にある。今年度中に国際誌に掲載されることを目標に論文を投稿し、また、審査員の要求に応じて追加実験を行う。さらに今後、これまで行ってきたカスパーゼ誘導性細胞死の研究をさらに発展させるために，パイロトーシスを誘導するプロテアーゼを多様な病的状況から同定し，病態形成におけるその役割を検討する。
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| Causes of Carryover |
本研究課題において、必要な実験は完了し、結果を論文としてまとめる段階にある。論文投稿料と追加実験の経費として30万円を次年度に繰り越した。
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