2021 Fiscal Year Annual Research Report
Host-pathogen interactions in antibiotic therapy for listeriosis
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18K07106
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
土屋 晃介 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (50437216)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | パイロトーシス / ガスダーミンD / インフラマソーム / リステリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで、リステリア感染のアンピシリン治療モデルにおい、インフラマソームが菌の排除を亢進するという興味深い現象を発見し、その機序を明らかにする目的で、菌排除の亢進に関わるインフラマソーム下流のエフェクター分子の同定を行ってきた。前年までに、リステリア感染のアンピシリン治療モデルにおけるインフラマソームによる菌排除の亢進がパイロトーシス（計画的ネクローシス）実行因子であるgasdermin D (GSDMD)に依存することを明らかにしていた。さらに研究を進めることでGSDMD以外にもインフラマソーム-カスパーゼ-1経路の下流で細胞死の誘導に関わるシグナル伝達経路が 存在することが明らかになり、そのシグナル伝達分子としてカスパーゼ-1基質であるBidを同定した。このBidを介したアポトーシス誘導がアンピシリン治療モデルにおける菌排除の亢進に関わるかを、GSDMD Bid二重欠損マウスを用いて検証した。その結果、Bidの関与はみとめられなかったことから、アポトーシスではなくパイロトーシスが重要な役割を果たすと考えられる。この結果は、アンピシリン治療モデルにおけるインフラマソームによる菌排除の亢進の機序を考える上で重要な示唆を与える。すなわち、リステリアがLAMP-1陽性の小胞内でアンピシリン処理に耐えていると想定した場合、GSDMDによる小胞膜の傷害がアンピシリンによる殺菌を可能にさせていることが推察される。
その他、解糖系がリステリア感染におけるパイロトーシスの誘導を抑制し、菌の細胞内寄生に有利に働いていることを報告した。また、リステリア感染が産生する膜傷害タンパクlisteriolysin Oが膜傷害活性とは無関係に宿主マクロファージの免疫シグナルを亢進することでIL-18産生を促進し、それが結果的に菌の病原性に寄与することを報告した。
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