高活性HIV膜融合阻害剤開発に向けた基礎的研究

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K07158
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: 村上 努 国立感染症研究所, エイズ研究センター, 室長 (50336385)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 玉村 啓和 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (80217182)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: HIV / 膜融合 / 阻害剤 / 二量体

Outline of Annual Research Achievements

これまでの我々の研究から、HIV-1gp41の部分ペプチドであるC34ペプチドの誘導体（CC34REG）の二量体が単量体と比較して著しく高い抗HIV-1活性を示すことが明らかになっている。この二量体の作用機序としては、１）二量体の片方のヘリックスがNHRと相互作用する（この場合、C34ペプチド同士の相互作用によりα-へリックス性が増大する）、２）C34ペプチドの両方のヘリックスがNHRと相互作用する、の二つが考えられる。そこで今年度は、その作用機構解明のため、CC34REG単量体および二量体をNHRの部分ペプチドN36と混合する系における１）CDスペクトル解析、２）熱変性試験を行った。その結果、CC34REG二量体はNHRの部分ペプチドと２本のペプチド鎖で（二価で）相互作用していることが示唆された。さらに、このCHR部分ペプチドで成功した「二量体化戦略」を低分子膜融合阻害剤に適用可能かをBogerらが2012年に報告している、NHRの疎水性相互作用領域との相互作用部位を模倣した低分子HIV-1膜融合阻害剤を材料に検討した。その結果、リンカーを適切な長さに設計したBogerの二量体が単量体と比較して著しく高い抗HIV-1活性を示すことが明らかになった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

特に予定外のこともなく、当初の予定の実験を遂行できた。

Strategy for Future Research Activity

二量体化したCHRの部分ペプチドや低分子融合阻害剤がこれまで使用開発されてきたT20やC34に対する薬剤耐性株に対して交叉耐性を示すか否かを検討する。交叉耐性を示さないか、その程度が低いときは二量体化した膜融合阻害剤に対して耐性ウイルスの誘導とその解析を遂行する。また、細胞間膜融合の検出系を自分のラボでも遂行できるようにセットアップを行う。

Causes of Carryover

年度末納品にかかる支払いが平成31年4月1日以降になったため。当該支出分については次年度の実支出額に計上予定であるが、平成30年度分についてはほぼ使用済みである。

Research Products

• [Journal Article] Design, synthesis and biological evaluation of low molecular weight CXCR4 ligands (2019)
  • Author(s): 3.Sakyiamah MM., Kobayakawa T., Fujino M., KonnoM., Narumi T., Tanaka T., Nomura W., Yamamoto N., Murakami T., and Tamamura H.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem Volume: 2 Pages: 1130-1138
  • DOI: doi.org/10.1016/j.bmc.2019.02.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of anti-HIV peptides based on a viral capsid protein. (2018)
  • Author(s): 1.Mizuguchi T., Ohashi N., D. Matsumoto D., Hashimoto C., Nomura W., Yamamoto N., Murakami T., and Tamamura H.
  • Journal Title: Biopolymers Volume: 10
  • DOI: 10.1002/bip.22920
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of human immunodeficiency virus type-1 Gag-TSG101 interaction inhibitors by high-throughput screening. (2018)
  • Author(s): 2.Siarot L., Chutiwitoonchai N., Sato H., Chang H., Sato H., Fujino M,. Murakami T., Aono T, Kodama E., Kuroda K., Takei M., Aida Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 503 Pages: 2970-2976
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Biological and molecular characterization of a novel anti-HIV-1 compound created by in silico design and de novo organic synthesis. (2018)
  • Author(s): Murakami T, Fujino M, Yokoyama M, Kobayakawa T, Takeuchi H, Masuda T, Kotani O, Tamamura H, Sato H.
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory 43rd annual meeting on Retroviruses
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of new membrane fusion inhibitors against HIV-1 by dimerization strategy. (2018)
  • Author(s): Murakami T, Ebihara K, Fujino M, Honda Y, Kobayakawa T, Nomura W, Tamamura H. Development of new membrane fusion inhibitors against HIV-1 by dimerization strategy.
  • Organizer: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] Development of 2’-β Seleno nucleoside analogs as irreversible inhibitors for viral polymerases. (2018)
  • Author(s): Kimura Y, Niimi Y, Katakura H, Suzuki T, Murakami, T, Kodama E, Abe H.
  • Organizer: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] Development of 2’-β modified nucleosides for irreversible viral polymerases inhibitor. (2018)
  • Author(s): Niimi Y, Katakura H, Suzuki T, Takeda A, Murakami T, Kodama E, Abe H.
  • Organizer: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] ウイルスポリメラーゼの不可逆的阻害を目指した新規2’-&βセレノ核酸アナログ. (2018)
  • Author(s): 村上 努、木村康明、新美結士、藤野真之、片倉秀雄、鈴木哲朗、児玉栄一、阿部 洋.
  • Organizer: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [Presentation] 二量体化に基づいた新規膜融合阻害剤の創出. (2018)
  • Author(s): 村上 努、海老原健人、藤野真之、本田柚子奈、小早川拓也、野村 渉、玉村啓和.
  • Organizer: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [Presentation] Characterization of Novel HIV-1 inhibitors targeting Gag-TSG101 interaction. (2018)
  • Author(s): L. Siarot、N. Chutiwitoonchai、佐藤洋隆、H. Chang、小谷 治、横山 勝、佐藤裕徳、藤野真之、村上 努、近藤恭光、本田香織、長田裕之、上田一樹、伊藤嘉浩、青野俊裕、児玉栄一、黒田和道、武井正美、間 陽子.
  • Organizer: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会