2020 Fiscal Year Annual Research Report
A role of TAB3 in host defense against mycobacterial infection
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18K07179
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| Research Institution | University of the Ryukyus |
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Principal Investigator |
高江洲 義一 琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 准教授 (60403995)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松崎 吾朗 琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 教授 (30229455)
梅村 正幸 琉球大学, 熱帯生物圏研究センター, 准教授 (90359985)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 結核菌 / マクロファージ / インフラマソーム / ミトコンドリア / 電子伝達系 / IL-1beta / NLRP3 / Zmp1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
結核菌はマクロファージ(Mf)内で増殖できる細胞内寄生性細菌である。結核菌はMf内での殺菌を回避するために、エフェクタータンパク質zinc metalloprotease 1 (Zmp1)を分泌してMfからのIL-1beta産生を阻害することが知られている。しかしながら、Zmp1によるIL-1beta産生阻害の分子機序は不明のままである。本研究ではその解明に取り組んだ。まず、Zmp1をbaitとしたyeast two-hybrid screeningにより、Zmp1の会合分子としてミトコンドリア電子伝達系複合体IのサブユニットであるGRIM-19（別名NDUFA13）を同定した。次に、CRISPR/Cas9法を用いて、Grim-19遺伝子を破壊したJ774.1マウスMf細胞株を２クローン樹立し、IL-1beta産生制御におけるGRIM-19の役割を調べた。その結果、GRIM-19はウシ型結核菌ワクチン株BCGのzmp1欠損株感染によるIL-1beta産生に必須であることが明らかとなった。また、NLRP3阻害剤MCC950を用いた実験から、zmp1欠損BCG感染によるIL-1beta産生はNLRP3依存的であることがわかった。さらに、GRIM-19はATPまたはNigericinによるIL-1betaの産生には必須だが、poly dA:dT刺激によるIL-1betaの産生には必須でないことから、GRIM-19はNLRP3インフラマソーム依存的なIL-1betaの産生に必須であることを見出した。詳しく調べたところ、GRIM-19はミトコンドリア電子伝達系複合体Iの活性ならびにミトコンドリア由来活性酸素種(mtROS)の産生に必須であり、それによってNLRP3インフラマソームの活性化を制御することが示唆された。以上より、本研究を通じて、GRIM-19がNLRP3インフラマソームの活性化に必須の新規制御因子として機能することが明らかとなり、さらに結核菌が産生するZmp1はGRIM-19を標的として感染MfからのIL-1beta産生を阻害することが示唆された。この成果は、宿主免疫を増強する新たな抗結核薬の開発に繋がる基盤的知見として役立つと期待される。
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