2019 Fiscal Year Research-status Report

ディープラーニングを活用したT細胞受容体リガンド同定技術の開発

Research Project

Project/Area Number	18K07180
Research Institution	Tokyo Medical University
Principal Investigator	中津川宗秀東京医科大学, 医学部, 准教授 (70448596)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	T細胞受容体 / 構造解析 / ペプチド／抗原提示分子複合体 / 分子モデリング
Outline of Annual Research Achievements	本研究の目的は、T細胞受容体(以下、TCR)遺伝子配列からそのリガンドである抗原ペプチド／抗原提示分子複合体（以下、pHLA）を同定する技術を開発し、患者あるいは健常人のTCRレパトアから認識抗原群を同定し、病気に対して最適な抗原を標的とした個別化治療あるいは個別化予防を実現することである。本研究では、コンピューター上の計算によって、TCR配列情報からそのリガンドである抗原ペプチド／抗原提示分子複合体を同定する技術を開発することを目指す。これまで既知のTCR／pHLA構造解析データを用いて、様々な組み合わせを用い、ドッキングシミュレーションを行った結果、ある結合条件がTCR認識ペプチド抗原提示分子ペアでは当てはまるが、非認識TCR/pHLAペアでは当てはまらないことがわかった。結合条件の有無をスコア化することで、TCR認識ペプチド抗原提示分子ペアでは、高いスコアを示すことがわかった。今回さらに、構造未知のTCR/pHLAペアを用いて、それらの配列情報から分子モデリングを行い、予測構造を作成し、ドッキングシミュレーションを行い、in silico結合評価した結果、TCRが認識できるpHLAとのペアでのみ、より高いスコアを示した。このことは、構造データを用いてコンピュータ上でTCRがあるpHLAを認識するかどうかを判別可能であることを示唆している。また本研究ではディープラーニング技術を利用する予定だが、病理組織画像をディープラーニングにより学習し、画像判別器を作成し、未学習データを高い精度で判別できることも確認した。これらの技術は今後ディープラーニング技術を利用してより効率のよいTCR/リガンドドッキングシミュレーション技術開発への応用が期待できる結果といえる。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 既知のTCR／pHLA複合体構造解析データを用いて、様々な組み合わせを用い、ドッキングシミュレーションを行った結果、ある結合条件がTCR認識pHLAペアでは当てはまるが、非認識TCR/pHLAペアでは当てはまらないことがわかった。このことは構造データを用いてin silicoでTCRがpHLAを認識するかどうかを判別可能であることを示している。今回、結合条件の有無をスコア化することで、TCR認識ペプチド抗原提示分子ペアでは、高いスコアを示すことがわかった。さらに、構造未知のTCR/pHLAペアを用いて、それらの配列情報から分子モデリングを行い、予測構造を作成し、ドッキングシミュレーションを行い、in silico結合評価した結果、TCRが認識できるpHLAとのペアでのみ、より高いスコアを示した。このことは、構造データを用いてコンピュータ上でTCRがあるpHLAを認識するかどうかを判別可能であることを示唆している。本研究の目標であるコンピュータ上でのTCRのリガンド予測が可能であることを示唆するデータが得られたため、おおむね順調に進展しているといえる。
Strategy for Future Research Activity	今後特に構造未知の解析するTCR/pHLAのn数を増やし、in silicoにおけるTCR/pHLA結合条件をさらに解析し、精度の高い判定条件を探索する。これまでHLA class I/TCRペアで解析を行ったが、HLA class II/TCRペアについても解析を進める。コンピュータ計算能力をさらに強化し、計算時間の短縮を目指す。分子モデリングソフトウエアを用いて、より最適な構造予測条件を解析する。また複数の構造を予測し、総当たりでTCR/pHLAの結合評価を行い、より精度の高い結合スコアリングシステムの開発を行う。引き続きディープラーニング技術を利用したドッキングシミュレーションを改良し、より効率のよい解析開発を行う。
Causes of Carryover	今年度、予定予算より少ない費用で、物品購入および出張費を賄うことができたので、余った予算については、次年度、学会、研究会等での発表を行う際の出張費、あるいは情報収集のため、書籍購入費として使用する。次年度予算については、今後、解析を進めていく上で、計算量の増大が予想される。そのため、高性能ワークステーションを追加する必要があり、周辺機器を含めて購入予定。また必要に応じて、分子モデリングソフトウエアのライセンス使用料として使用する予定。