2020 Fiscal Year Annual Research Report
Disruption of splenic extramedullary hematopoiesis leads to myeloproliferative disorders
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18K07182
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
小田 朗永 奈良県立医科大学, 医学部, 特任助教 (80547703)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 脾臓微小環境 / 間葉系幹細胞 / Tlx1 / 脾臓髄外造血 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは脾臓特異的に発現する転写因子であるTlx1 (T cell leukemia homeobox-1, 別名Hox11)を指標とし、このTlx1を発現する細胞を追跡可能なTlx1CreER-Venusマウスを作製する事によって、Tlx1発現細胞が脾臓赤脾髄に生涯維持されている間葉系前駆細胞をマークである事を明らかにしてきた。出血や感染などの緊急時には、このTlx1を発現する脾臓間葉系幹細胞は、自身のTlx1の発現量を増加させる事によって造血幹細胞の脾臓へのリクルートを促進させる髄外造血ニッチとなることを見出した。Tlx1を過剰発現可能なマウス: Tlx1CreER-Venus;Rosa26-Tlx1(Tg)の長期の解析において、脾腫以外に末梢血における顆粒球を主体とする白血球増多ならびに重度な貧血を呈し、骨髄における赤芽球系細胞、巨核球の消失、肝臓や肺への骨髄球系細胞の浸潤など、骨髄増殖性疾患様の造血異常が認められた。これらの症状を呈したTgマウスの骨髄または脾臓細胞をirradiated-CD45.1レシピエントマウスへ移植した結果、約6ヶ月後には末梢血の解析で貧血ならびに白血球増多が認められた。従って、脾臓髄外造血制御機構の破綻によって、骨髄性白血病を発症する事が明らかとなった。脾腫と骨髄性白血病の関係を明らかにするために、急性骨髄性白血病細胞株細胞を用いて、細胞株移入後における白血病細胞のhoming、増殖について検討した。脾腫を有するTgマウスにおいて、コントロールと比較して、白血病細胞株の脾臓へのリクルートが亢進していた。移入後 一ヶ月後では、コントロールでは骨髄における白血病細胞の有意な増殖が見られる中、一方でTgマウスは脾臓、骨髄、抹消血で白血病細胞の有意な増加が確認された。
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