Immune checkpoint pathways function between MHC class II and CD8+ T cells

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07185
• Research Institution: Azabu University
• Principal Investigator: 宮武 昌一郎 麻布大学, 生命・環境科学部, 教授 (30239420)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: GATA3 / 皮膚炎 / CTL / MC903 / MHC class II / 免疫チェックポイント / 転写因子

Outline of Annual Research Achievements

T細胞において、転写因子GATA3の二つのZnフィンガーの両方を欠失した変異体（2FGATA）を発現するマウスと、C末端側Znフィンガーのみを欠失した変異体（1FGATA）を発現するマウスを比較すると、CD4+T細胞の分化阻害などの共通の表現型だけでなく、1FGATAにおいてのみ、皮膚炎の発症を認めた。Znフィンガーを欠失しても、GATA3タンパク質が減少することはなく、欠失変異体が、正常GATA3と同程度に発現していることから、皮膚炎の発症は、GATA3変異体の構造に依存すると考えられる。第１のテーマは、皮膚炎を発症する免疫機序の解明である。特にGATA3の２種類の変異が、T細胞にどのような異なる影響をもたらし、病原性を持った細胞に変化させるのかを解明する。GATA3変異マウスでは、CD4+T細胞は非常に少なく、炎症が起こっている皮膚ではIFNg産生が亢進しており、変異GATA3を発現するCD8+T細胞が皮膚炎を発症させていることが示唆された。
皮膚炎を起こす1FGATAのMHC class IIを欠失すると、皮膚炎が増悪する。これは、CD8+T細胞に対して、MHC class IIが抑制的に作用していることを示唆する。MHC class IIは、LAG3と結合することで免疫チェックポイント機構のひとつとして機能する。第２のテーマとして、免疫チェックポイント機構を中心としたMHC class IIとCD8+T細胞の関係を解明する。MHC class IIと結合するLAG3に対するブロッキング抗体を投与しても、皮膚炎の増悪は見られず、LAG3以外の分子がMHC class IIによる抑制作用に関与する可能性が示唆された。MHC class IIと相互作用する新規分子の探索も含めて、MHC class IIによるCD8+T細胞に対する抑制作用の解析を行った。