Elucidation of molecular mechanism on cancer invasion and vascular wall opening by using hemorrhagic snake venom.

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07195
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 荒木 聡彦 名古屋大学, 理学研究科, 講師 (80242808)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 塩井 成留実 (青木成留実) 福岡大学, 理学部, 助教 (50510187) ; 澤田 均 名古屋大学, 理学研究科, 教授 (60158946) [Withdrawn] ; 松井 太衛 藤田医科大学, 保健学研究科, 教授 (90183946)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 血管 / 浸潤 / プロテアーゼ / ADAM / 受容体 / WNT

Outline of Annual Research Achievements

「がん細胞や白血球の血管貫通」における血管壁の開口現象の分子機構は、よく分かっていない。血管貫通においては、ADAMプロテアーゼが浸潤細胞仮足に出現することや、それを人工的に欠失させることで浸潤能が抑制されることから、ADAMが関与することが考えられていた。申請者らは血管壁を開口させる出血性ヘビ毒ADAMを用いて受容体を探索し、Wnt受容体でもある、LRP6やLRP5が血管壁開口現象の受容体の一つであることを示唆していた。これらの受容体は、ヘビ毒ADAMと同様に、ヒトのがん細胞や白血球細胞が持つADAM8およびADAM12によっても同じ個所を切断できることから、ヒトがん細胞や白血球細胞も、この受容体を使って血管壁開口を起こし、血管を通過する可能性がある。そこで、免疫機構やがん浸潤における血管通過を解明し制御するため、ADAMによる血管壁開口の分子機構を明らかにすることを目指した。
今回の研究で申請者らは、LRP5/6以外に新しく数個の標的タンパク質がADAMに結合することを表面プラズモン共鳴解析等を用いて見出した。また、それらの新しい標的タンパク質を抗体でブロックすることにより、ADAMの血管内皮細胞への作用（細胞間解離、細胞―基質接着解離、仮足形成）を阻害できることを示し、信号伝達にこの新しい標的タンパク質が関与することを示唆した。これら複数の結合タンパク質には、全体に共通するドメイン構造は無いため、未知の認識機構が存在する可能性がある。複数の標的に結合し作用することは、ADAMが血管開口のために、一定の複数の関連した受容体群に結合・切断し、活性化することを示唆した。これはADAM受容体ファミリーの全体像の手がかりになるかもしれない。これらの新たな標的タンパク質群と認識機構によって、血管壁開口現象や、血管細胞に留まらない細胞間接着解離現象を、解明していける可能性を見出した。