2019 Fiscal Year Research-status Report
Identification of biomarkers for tumor-promoting CAFs
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18K07207
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
折茂 彰 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70275866)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
ワリ ナディラ 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤助教 (90751868)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 乳癌 / CAFｓ / TGF-bシグナル / Endoglin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌微小環境におけるTGF-bシグナルの亢進が近傍の癌細胞の浸潤や転移を促進し、患者予後不良に相関していることが多くの研究により示唆されている。以前、申請者らは、癌進展過程で癌促進性CAFsの進化のメカニズムを一部明らかにした実績がある。ヒト乳腺由来線維芽細胞は、癌進展過程で乳癌塊内で癌細胞との相互作用により、自発的にTGF-bとSDF-1の産生を亢進し、その受容体を介したオートクラインシグナルを獲得し、癌促進的な筋線維芽細胞(myofibroblast)に安定して分化していることが示唆された。また、CAFsは活性化したTGF-bリガンドを産生することにより、オートクラインの機構でTGF-b-Smad2/3シグナルを活性化していた。申請者らは乳癌由来CAFsにおいてTGF-b受容体結合蛋白endoglinが高発現していることを見出した。乳癌細胞と免疫不全マウスに共移植された乳腺由来線維芽細胞は、癌塊内で経時的にendoglin mRNAおよび蛋白の発現を亢進し、その発現は242日間癌塊内に移植されたCAFsで最も高値を示した。それ故、活性化線維芽細胞能や癌促進能が亢進したCAFsでendoglinの発現が顕著に亢進していることが示唆された。Endoglinは血管内皮細胞に高発現し、血管新生に寄与していることが知られているが、CAFsにおけるその機能は不明である。本研究では、endoglinの発現がCAFsのTGF-βやSDF-1オートクラインシグナルの活性化、活性化線維芽細胞能や癌促進能を媒介する可能性を調査した。endoglinの発現を有意に抑制するレンチウイルス由来のshRNAを複数樹立することに成功している。現在、これらのshRNAをCAFsに導入し、TGF-βやSDF-1オートクラインシグナルの変化やCAFsの癌促進能に関して調査中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
endoglinの発現を有意に抑制するレンチウイルス由来のshRNAを複数樹立することに成功している。現在、これらのshRNAをCAFsに導入し、TGF-βやSDF-1オートクラインシグナルの変化やCAFsの癌促進能に関して調査中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
endoglinーshRNAが導入されたCAFsにおいて、TGF-βやSDF-1オートクラインシグナルの変化やCAFsの癌促進能に関して調査中である。
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| Causes of Carryover |
細胞培養や核酸抽出試薬などが予定より若干少ない量で実験の遂行が完了した為、
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Metastatic seeding of human colon cancer cell clusters expressing the hybrid epithelial/mesenchymal state.2020
Author(s)
Mizukoshi K, Okazawa Y, Haeno H, Koyama Y, Sulidan K, Komiyama H, Saeki H, Ohtsuji N, Ito Y, Kojima Y, Goto M, Habu S, Hino O, Sakamoto K,＊ Orimo A.*
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Journal Title
International Journal of Cancer,
Volume: 146
Pages: 2547-2562
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Stromal fibroblasts induce metastatic tumor cell clusters via epithelial-mesenchymal plasticity.,2019
Author(s)
Matsumura Y, Ito Y, Mezawa Y, Sulidan K, Daigo Y, Hiraga T, Mogushi K, Wali N, Polanska UM, Suzuki H, Itoh T, Miyagi Y, Yokose T, Shimizu S, Takano A, Terao Y, Saeki H, Ozawa M, Abe M, Takeda S, Okumura K, Habu S, Hino O, Takeda K, Hamada M, Orimo A.*
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Journal Title
Life Science Alliance
Volume: 2
Pages: e201900425
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] High-sensitivity detection of micrometastases in GFP-labelled colon tumor organoids extracted from patient-derived tumor xenografts.2019
Author(s)
Okazawa Y, Mizukoshi K, Koyama Y, Okubo S, Komiyama H, Kojima Y, Goto M, Habu S, Hino O, Sakamoto K,* Orimo A.
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Journal Title
J. Vis. Exp.
Volume: 14
Pages: 136
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Microenvironmental control of breast cancer subtype elicited by paracrine platelet derived growth factor-CC signaling.,2019
Author(s)
Roswall P, Bocci M, Bartoschek M, Li H, Kristiansen G, Jansson S, Lehn S, Sjölund J, Reid S, Larsson C, Eriksson P, Anderberg C, Cortez E, Saal LH, Orsmark-Pietras C, Cordero E, Haller BK, Häkkinen J, Burvenich I, Lim E, Orimo A, glund M, Rydn L, Moch H, Scott AM, Eriksson U, Pietras K.
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Journal Title
Nat. Med
Volume: 24,
Pages: 463-473
DOI
Peer Reviewed
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