2020 Fiscal Year Annual Research Report
Phenotypic difference by the combination of both oncogenes and tumor suppressors in melanoma
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18K07227
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
横山 悟 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 准教授 (90613498)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 悪性黒色腫 / がん遺伝子 / がん抑制遺伝子 / 細胞運動 / PTEN |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性黒色腫は、色素細胞由来の悪性腫瘍であり、皮膚や眼（ぶどう膜）に発生する。それぞれ発生部位が異なるだけでなく、皮膚悪性黒色腫は肺に転移し、BRAF/NRASをがん遺伝子として、PTENをがん抑制遺伝子として持っている。一方、ぶどう膜悪性黒色腫は肝臓に転移し、GNAQ/GNA11をがん遺伝子として、BAP1をがん抑制遺伝子として持っている。
申請者は最近、皮膚悪性黒色腫の治療標的を同定する目的で、脱ユビキチン化酵素約100種を含むsiRNA libraryを用いたスクリーニングを行ない、興味深い結果を得た。それは「ぶどう膜悪性黒色腫においてがん抑制遺伝子として機能するBAP1」が、皮膚悪性黒色腫においては細胞増殖に必須であるという相反する結果である。
そこで本申請課題では、「なぜ同じ色素細胞由来の腫瘍で、がん遺伝子・がん抑制遺伝子の組み合わせ、転移臓器が異なるのか」という問いを明らかにすることを目的に研究を行った。
2018年度は、予備実験として行なった脱ユビキチン化酵素のスクリーニングにより同定した２つの遺伝子COPS5・STAMBPが、それぞれ肺がん・悪性黒色腫の転移を抑制する薬剤標的分子として有用であることを明らかにし、報告した。
2019年度は、PTENノックアウト細胞株の樹立が完了し、マウス移植実験・細胞運動実験を含む表現型の検討を行った。また悪性黒色腫のBAX/BAKを介した細胞死メカニズムに着目し、新規併用療法として、CDK2/9阻害剤とBRAF阻害剤の組み合わせが有効であることを明らかにした。
2020年度は、PTENノックアウト細胞株における細胞運動亢進におけるBRAF変異依存性に着目し、精力的に研究を行った。また脱ユビキチン化酵素スクリーニングで同定したPSMD14が悪性黒色腫の増殖を阻害することを報告した。
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