2019 Fiscal Year Research-status Report
Molecular mechanisms of cancer development and progression in obesity.
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18K07231
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
下野 洋平 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90594630)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | がん幹細胞 / 脂肪細胞 / アディプシン / アディポカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満は各種のがんの明確な発症危険因子である。本研究では脂肪細胞が特徴的に分泌するアディプシンをはじめとするアディポカインに着目して、脂肪組織ががんおよび正常細胞の幹細胞性を制御する分子機構を解析する。本年度は腹部腸間膜から脂肪組織由来幹細胞を樹立して解析することで、私たちが乳がんで見出した脂肪細胞によるがん幹細胞性の亢進作用が大腸がんでも見られることを明らかにした。さらに、アディプシン・ノックアウトマウスを作製し、個体レベルでの解析を開始した。
（１）脂肪組織由来幹細胞によるがん幹細胞性の亢進：腸間膜および腹部大網より脂肪組織由来幹細胞を樹立した。さらにこれらの細胞が脂肪細胞への分化能をもつことを確認した。脂肪組織由来幹細胞との共培養により複数の大腸がんや子宮がん細胞のスフェロイド形成能が有意に亢進した。したがって脂肪細胞によるがん幹細胞性の亢進能は乳がん以外のがんでも広く認められることが示唆された。
（２）アディプシン・ノックアウトマウスの導入：新学術領域研究モデル動物作製支援を受けてゲノム編集にてアディプシンのノックアウトマウスを作製した。マウスの遺伝子型の解析結果に基づいて、マウスの維持および交配を行い乳腺発達への影響の解析などを開始した。
（３）アディプシンによるがん促進能の解明と特許取得：本研究で得られた知見に基づき、アディプシンによるがんおよびそのがん幹細胞性の亢進能に関連した特許を取得した。
（４）がん発生に関わる脂肪組織の部位特異性の解析：乳腺脂肪に加え腹部大網や腸間膜より脂肪組織由来幹細胞を樹立し、それらが発現するアディポカインのプロファイルを解析した。本研究で特に着目しているアディプシンの発現は、腹部大網や腸間膜より樹立した脂肪組織由来幹細胞では比較的低値であるなど脂肪組織の由来の違いにより脂肪組織由来幹細胞のアディポカインの発現プロファイルに差を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
消化器外科および乳腺外科と共同する体制を整え、継続して患者組織より脂肪組織由来幹細胞および腫瘍異種移植マウスを樹立できるようになった。脂肪細胞が乳がんのみならず他のがん種でもがん幹細胞性の亢進に働くことが明らかになった。本年度は特に、新学術領域研究先端モデル動物支援プラットフォームの支援を受けてアディプシンのノックアウトマウスを作製することが出来たため、個体レベルで幹細胞性を解析する基盤が確立した。また、がん治療標的としてのアディプシンに関する特許が成立した。これらの点から本研究はおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
乳腺脂肪が分泌するアディプシンが乳腺幹細胞の重要な制御因子であることを踏まえ、乳腺発生への影響に特に着目してアディプシン・ノックアウトマウスの解析を進める。またアディプシン以外のアディポカインががん幹細胞性を制御する機構を解析する。
（１）アディプシン・ノックアウトマウスの乳腺発達の解析：正常乳腺および乳がんの幹細胞性の制御には共通した分子機構があることから、アディプシンは正常乳腺の乳腺幹細胞の働きにも影響すると推測される。本年度は、アディプシン・ノックアウトマウスを用いて、乳腺発生期および妊娠期の乳腺発達を個体レベルで解析する。さらにスフェアアッセイなどを用いて、乳腺細胞の幹細胞性およびその分化能の解析を試みる。
（２）がん幹細胞性を制御するアディポカインの探索：乳腺、腸間膜および腹部大網より樹立された各種の脂肪組織由来幹細胞はがん幹細胞性を亢進する働きを示した。そこでこれらの細胞が分泌するアディポカインの発現を抑制した脂肪組織由来幹細胞を作製し、共培養や共移植実験を通じてがん異種移植腫瘍細胞のがん幹細胞性に及ぼす影響を解析する。
（３）臨床検体を用いた肥満とアディポカインの発現量の関連：がん手術検体および脂肪組織由来幹細胞のアディポカイン発現量を解析し、がんの進展度、患者肥満度、年齢、がん組織型などとの関連を解析する。
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| Causes of Carryover |
初年度に研究代表者が藤田医科大学へ異動したため研究に遅れが出て、次年度使用額が生じた。現在は共同研究体制も整い研究も順調に進んでいる。次年度使用額は、研究試薬、細胞培養器具、実験動物の購入などの物品費および研究補助員の人件費として使用する。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] MicroRNA-9-5p-CDX2 Axis: A Useful Prognostic Biomarker for Patients with Stage II/III Colorectal Cancer.2019
Author(s)
Nishiuchi A, Hisamori S, Sakaguchi M, Fukuyama K, Hoshino N, Itatani Y, Honma S, Maekawa H, Nishigori T, Tsunoda S, Obama K, Miyoshi H, Shimono Y, Taketo MM, Sakai Y.
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Journal Title
Cancers
Volume: 11
Pages: E1891
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] miR-221 Targets QKI to Enhance the Tumorigenic Capacity of Human Colorectal Cancer Stem Cells.2019
Author(s)
Mukohyama J, Isobe T, Hu Q, Hayashi T, Watanabe T, Maeda M, Yanagi H, Qian X, Yamashita K, Minami H, Mimori K, Sahoo D, Kakeji Y, Suzuki A, Dalerba P, Shimono Y.
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 79
Pages: 5151-5158
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] miR-221 targets an RNA-binding protein QKI-5 and enhances the tumorigenic capacity of human colorectal cancer stem cells.2019
Author(s)
Shimono Y, Mukohyama J, Hayashi T, Watanabe T, Isobe T, Hu Q, Sahoo D, Minami H, Mimori K, Dalerba P, Kakeji Y, Suzuki A.
Organizer
第17回 幹細胞シンポジウム
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