Molecular mechanisms of cancer development and progression in obesity.

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07231
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 下野 洋平 藤田医科大学, 医学部, 教授 (90594630)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: がん幹細胞 / 脂肪細胞 / アディプシン / アディポカイン

Outline of Annual Research Achievements

肥満は各種のがんの明確な発症危険因子である。本研究では、脂肪組織ががんおよび正常細胞の幹細胞性を制御する分子機構を、脂肪細胞が特徴的に分泌するアディプシンをはじめとするアディポカインに着目して解析する。本年度は、アディプシン・ノックアウトマウスの乳腺脂肪細胞の解析およびアディプシンが正常乳腺発達に及ぼす影響の解析を行った。また、アディポカインが、がん幹細胞性を制御する機構を解析するとともに、その阻害剤候補を同定した。
（１）アディプシン・ノックアウトマウスの乳腺構造の解析：脂肪細胞は幹細胞性に影響することから、組織幹細胞により形成される正常乳腺の発達にも影響を及ぼすと考えられる。そこで、アディプシン・ノックアウトマウスの乳腺発達を解析したところ、乳管の太さやその分岐の減少を認めた。また、マウスより分離した脂肪細胞の解析から、その分化能がアディプシンのノックアウトにより顕著に阻害されることが分かった。
（２）がん幹細胞性を制御するアディポカインの探索：腹部大網より樹立された脂肪組織由来幹細胞を用いて、アディポカインの発現プロファイル解析を行い、特徴的に発現するアディポカインを同定した。脂肪細胞におけるそれらのアディポカインの発現抑制や特異的阻害剤により、脂肪細胞による卵巣がん細胞のがん幹細胞性促進作用は顕著に抑制された。
（３）脂肪細胞によるがん幹細胞性促進作用を阻害する薬剤のスクリーニング： 脂肪細胞とがん細胞の共培養系を用いて、網羅的薬剤スクリーニングを実施した。脂肪細胞によるがん幹細胞性促進作用を阻害する約30種類の候補化合物を同定するとともに、それらが脂肪細胞のアディポカインの発現を変化させることでがん幹細胞性を抑制する分子機構を同定した。

Research Products

• [Int'l Joint Research] コロンビア大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: コロンビア大学
• [Int'l Joint Research] モンペリエ大学(フランス)
  • Country Name: FRANCE
  • Counterpart Institution: モンペリエ大学
• [Journal Article] Upregulation of S100A10 in metastasized breast cancer stem cells (2020)
  • Author(s): Yanagi H, Watanabe T, Nishimura T, Hayashi T, Kono S, Tsuchida H, Hirata M, Kijima Y, Takao S, Okada S, Suzuki M, Imaizumi K, Kawada K, Minami H, Gotoh N, Shimono Y.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Pages: 4359-4370
  • DOI: 10.1111/cas.14659
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Upregulation of CIP2A in estrogen depletion-resistant breast cancer cells treated with low-dose everolimus (2020)
  • Author(s): Nishio E, Hayashi T, Akaza M, Hisatomi Y, Hikichi M, Fujii T, Utsumi T, Harada N, Shimono Y.
  • Journal Title: FEBS Open Bio Volume: 10 Pages: 2072-2080
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12956
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 脂肪細胞によるがん幹細胞性制御能の解析. (2021)
  • Author(s): Shimono Y, Gotoh N.
  • Organizer: 令和2年度金沢大学がん進展制御研究所共同利用・共同研究拠点研究成果報告会
• [Presentation] MicroRNA profiling of latently metastasized human breast cancer stem cells. (2020)
  • Author(s): Shimono Y, Shibuya N, Nishimura T, Gotoh N, Kakeji Y.
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会 (International Session)
  • Invited
• [Presentation] Peritoneal adipose tissue-derived stem cells enhance clonogenicity of ovarian cancer cells. (2020)
  • Author(s): Maeda M, Hayashi T, Nishio E, Asai N, Fujii T, Shimono Y.
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Upregulation of S100A10 in metastasized breast cancer stem cells. (2020)
  • Author(s): Yanagi H, Watanabe T, Nishimura T, Hayashi T, Okada S, Suzuki M, Minami H, Suzuki A, Kawada K, Gotoh N, Shimono Y.
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Gamma-glutamylcyclotransferase as a novel regulator of cancer stem cell properties in breast cancers. (2020)
  • Author(s): Hayashi T, Maeda M, Okada S, Suzuki M, ShimonoY.
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Remarks] 藤田医科大学医学部生化学講座
  • URL: http://www.fujita-hu.ac.jp/~biochem1/index.html
• [Remarks] 藤田医科大学がん医療研究センター
  • URL: https://fcc.fujita-hu.ac.jp/research/