2019 Fiscal Year Research-status Report
脳腫瘍における GTP 代謝スイッチの分子機構と意義の解明
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18K07233
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
小藤 智史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (00508153)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | リボソームRNA / トランスファーRNA / GTP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、脳腫瘍細胞におけるグアノシン三リン酸（GTP）代謝スイッチの分子機構とその意義を明らかにすることを目的としている。我々は悪性度の高い脳腫瘍である神経膠芽腫においてGTPの産生が亢進する一方、同じプリンヌクレオチドであるアデノシン三リン酸の産生は正常細胞と差がないことを見出している。この原因を調べるために10種類の脳腫瘍マウスモデルにおいて遺伝子発現の変化を調べたところ、GTP合成において鍵となる酵素 (イノシンモノリン酸デヒドロゲナーゼ-2, IMPDH2)の発現上昇を見出した。この発現上昇は脳腫瘍培養細胞および脳腫瘍患者においても確認された。この代謝酵素を薬理学的に、またCRISPR/Cas9技術を用いて遺伝学的に阻害したところ、脳腫瘍細胞において急激なGTP量の低下と細胞増殖および腫瘍形成の抑制が引き起こされた。前年度までに、安定同位体を用いたグルコースフラックス解析により、IMPDH2欠損細胞でグルコースからのGTP合成が大きく抑制されること、またIMPDHの阻害時にリボソーム合成が抑制されることをすでに見出している。
本年度では、IMPDHを介して合成されたGTPがリボソーム合成にどのように関係するかについて検討を行った。その結果、炭素の安定同位体を用いた解析より、グルコースから合成されたGTPが、3種類あるRNAのうちメッセンジャーRNAではなく、リボソームRNAとトランスファーRNAに、より好んで取り込まれることを見出した。また、このGTP代謝の変化が核小体のサイズ変化につながることも見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
グアノシン三リン酸とリボソーム合成の関係を明らかにできたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
脳腫瘍細胞においてイノシンモノリン酸デヒドロゲナーゼ-2の発現上昇を見出しているが、その発現制御に係る因子については不明である。この点について今後検討する必要がある。
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[Journal Article] Anti-Tumor Potential of IMP Dehydrogenase Inhibitors: A Century-Long Story.2019
Author(s)
Naffouje R, Grover P, Yu H, Sendilnathan A, Wolfe K, Majd N, Smith EP, Takeuchi K, Senda T, Kofuji S, Sasaki AT
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Journal Title
Cancers (Basel)
Volume: 11
Pages: E1346
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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