2019 Fiscal Year Research-status Report
mRNA翻訳機構によるmTOR阻害剤の抗がん作用への抵抗性獲得メカニズムの解明
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18K07237
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
森田 斉弘 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 客員准教授 (50549475)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 抗がん剤 / 抵抗性 / mRNA翻訳 / 代謝リプログラミング / mTOR阻害剤 / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに我々の研究グループは、mTORC1/4E-BPシグナル伝達経路が、mRNA翻訳を刺激することによってタンパク質合成およびミトコンドリアの機能の活性化を引き起こし、がん発症・促進に関与していることを明らかにしてきた。mTORC1に対する阻害剤は抗がん剤として認可されており、現在もさらなる臨床開発が進められているが、そのほかの分子標的薬と同様に抗がん作用に対するがん細胞の抵抗性の獲得が問題となっている。本研究課題では、がん細胞のmTORC1阻害剤に対する抵抗性獲得の分子メカニズムをmRNA翻訳の観点から明らかにすることを目的としている。当該年度は、①昨年度に作製した抵抗性がん細胞および肥満誘導性がんモデルマウスを用いて、ポリソームプロファイリング法およびリボソームプロファイリング法を行った。がん組織を用いたゲノムワイドな解析は条件検討が必要であったが、条件の探索を順調に進め、RNA-seqを用いたゲノムワイドな解析を可能にした。これらのゲノムワイドな解析により、②抵抗性に関わるmRNA群を単離・同定した。以上のスクリーニングにより、③抵抗性を獲得する際に重要とされるシグナル経路を同定し、抵抗性獲得メカニズムの一端を明らかにした。今後は、それらのシグナル経路に対する阻害剤とmTORC1阻害剤を併用することにより、抗がん作用を増強する薬剤併用の組み合わせの同定を試みている。さらに、マウスモデルを用いた実験により、④mTORC1/4E-BPシグナル経路が代謝を制御する分子機構の一端を明らかにし、論文を発表した。以上のように、本研究課題の進捗状況は概ね順調である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、ゲノムワイドな解析をもとに、がんの抗がん剤への抵抗性獲得の分子機構を明らかにしたいと考えている。当該年度においては当初予定していたように、ゲノムワイドな解析を行い、抵抗性獲得の分子メカニズムの一端を明らかにした。さらに責任著者として以上の結果を論文として発表することができた。以上のように、本研究課題の進捗状況は概ね順調である。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究計画は概ね順調にすすんでおり、次年度は予定していたように抗がん作用を増強する薬剤併用の組み合わせの探索を精力的に進める予定である。さらに薬剤併用とマウスや細胞における遺伝子改変技術とを組み合わせることにより、抗がん剤抵抗性獲得の分子メカニズムを詳細に明らかにできると期待している。これまでの結果の一部は既に論文として発表することができており、次年度はさらに論文を投稿および発表したいと考えている。共同研究者との議論を推し進め、抗がん剤への抵抗性を減弱させる薬剤の併用療法を探索し、mTORC1阻害薬の抗がん作用を増強する新たな療法の可能性を示せればと考えている。
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Research Products
(13 results)
