2018 Fiscal Year Research-status Report
センチネルリンパ節における微小環境および癌転移成立機構の解析とその臨床応用
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18K07241
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
河合 佳子 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (10362112)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
林 もゆる 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (60548147)
浅香 智美 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (90555707)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | センチネルリンパ節 / リンパ浮腫 / リンパ管 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌の原発巣から多くのリンパ流がセンチネルリンパ節に流入することにより、リンパ節内リンパ管内皮細胞の生物学的特性の変化が起こり、癌細胞との接着能が亢進するのではないかという仮説を立て、私共はすでに癌転移成立機序をリンパ節内の微小環境変化の視点から研究を進めていた。具体的には、悪性度の異なるヒト癌細胞株の培養上清刺激において培養リンパ管内皮細胞表面の接着分子の発現が変化するか否か、また、生体内でもリンパ節内の接着分子発現が変化するか否かにつき検討を行ったところ、リンパ管内皮細胞表面の接着分子であるICAM-1の発現が亢進し、さらにリンパ管内皮細胞と癌細胞の接着能が亢進することも確認できた。
また、センチネルリンパ節の超音波造影剤を用いたエコーでの描出法をすでに確立していたため、リンパ節内の環境変化に応じて造影剤の到達度や滞留時間が変化するよう造影剤表面にさまざまなリガンドを発現させたり、造影剤内部に抗癌剤を封入して、リンパ節に集簇する造影剤の特徴を生かし癌転移のあるリンパ節に特異的にかつ高濃度に投与できるドラッグデリバリーシステムの構築ができるよう、実験を進める予定である。
さらに、研究を進めるうえで、初めにセンチネルリンパ節生検後のリンパ管再疎通現象がどのような要因により変化するか、さらには術後のリンパ浮腫が惹起される病因について、リンパ浮腫モデルとなり得る遺伝子改変マウスを用いて検討を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成30年度は主にセンチネルリンパ節生検後のリンパ管再疎通現象がどのような要因により変化するかについて、正常のマウスおよびリンパ浮腫モデルとなる遺伝子改変マウスを用いて研究を進めることとした。そのために、まずリンパ管再疎通現象が最もよく観察できる手術部位と手術法、および経時的変化の解析法について検討を行った。
具体的には、MonoMac症候群やEmberger症候群の原因とされるGATA遺伝子改変マウスを用い、リンパ節切除後のリンパ管の再疎通を観察した。方法は、全身麻酔下のマウスにおいて、ヒトリンパ節生検と同様の手技でリンパ節のみを摘出し、3週間後のリンパ管の状況を確認した。その結果、正常マウスではほぼ全例に再疎通が認められたが、遺伝子改変マウスにおいては再疎通の遅延が認められた。また、リンパ節切除後の肉芽を採取し、RNA発現を解析中である。さらに、どのような因子により遺伝子改変マウスのリンパ管再生遅延が改善するかについて検討を進めている。
リンパ節やリンパ管描出のための造影剤開発については研究の遅れがややみられるものの、リンパ浮腫を惹起する遺伝子異常のモデル動物を用いてリンパ管再疎通現象の解析方法を確立できたことから、この点においては順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
リンパ節生検後やリンパ廓清術後のリンパ浮腫の発症を少しでも抑制できるよう、リンパ管再疎通を亢進させる因子の解析を進め、臨床応用を可能にするような基礎研究を進める。さらに、リンパ管の再生を遅延させるような環境要因を探索し、正常マウスと遺伝子改変マウスから病態解析に有用な細胞を培養系に移行し、その遺伝子発現につき解析を行いたい。
リンパ管・リンパ節の可視化の点からは、センチネルリンパ節の超音波造影剤を用いたエコーでの描出法はすでに確立し、リンパ管への移行が惹起されやすい物質特性は解明されてきたため、さらにその造影剤に加工を加えることによってCT・MRIを用いたセンチネルリンパ節描出用の造影剤を開発し、臨床応用に向けて研究を進めたい。そのために、本学薬学部リポソーム研究者や薬剤の安全性に明るい研究者と共同研究を組みたいと考えており、学内の研究会で現在までの研究結果を積極的に配信していきたいと考えている。
本研究チームの最大の特徴は、多角的にリンパ管の再生やリンパ流についての解析を進められるところにあるので、そのメリットを最大限に生かし進めていきたい。
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| Causes of Carryover |
今年度はすでに飼育中の遺伝子改変マウスを用いた実験をメインで試行したため、当初予定していた使用額を下回ることとなった。しかしながら、順調に研究が進んでいることから次年度には造影剤の改変の実験を進めることができる素地ができた。よって、今年度の繰り越し分を有効に使用することができると考える。
具体的には、リンパ管再疎通を、より正確に解析するための超音波造影剤ソナゾイドやPDEカメラで探索できるインドシアニングリーンに改良を加えて局所投与し、リンパ流をリアルタイムで、より正確に確認できる手技を確立する。
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[Journal Article] Water intake increases mesenteric lymph flow and the total flux of albumin, long-chain fatty acids, and IL-22 in absorption in jejunum.2019
Author(s)
Nagashio S, Ajima K, Maejima D, Sanjo H, Kajihara R, Hayashi M, Watanabe-Asaka T, Kaidoh M, Yokoyama Y, Taki S, Kawai Y, Ohhashi T.
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Journal Title
Am J Physiolo Gastrointestinal and Liver Physiol
Volume: 316
Pages: G155-G165
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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