2021 Fiscal Year Annual Research Report
Clinical application and biomarker of CHK1 inhibitor-mediated cell death
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18K07246
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| Research Institution | Research Institute for Clinical Oncology Saitama Cancer Center |
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Principal Investigator |
安藤 清宏 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 副部長 (10455389)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
末永 雄介 千葉県がんセンター(研究所), 発がん研究グループ 発がん制御研究部, 研究員 (80581793)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 神経芽腫 / CHK1阻害剤 / MEK阻害剤 / FGFR2 / DNA-PK阻害剤 / MYCN / DNA損傷修復 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Checkpoint Kinase 1に対する阻害剤(以下、CHK1阻害剤)は、非臨床において高い抗腫瘍効果を示しているが、臨床試験の結果は不十分なことから、その感受性を決定するバイオマーカーの同定は急務といえる。本研究は、CHK1阻害剤の感受性に関わる特徴的な遺伝子背景を探索することによって効果予測及び適応決定しうる関連遺伝子を同定して診断薬開発につなげることを目的とする。昨年度にTH-MYCN神経芽腫マウスモデルの腫瘍の初代培養細胞は、CHK1阻害剤抵抗性を示すが、DNA-PK阻害剤に感受性をもつことを見出した。令和3年度は、CHK1阻害剤抵抗性を示す遺伝子背景を探索する目的に、数腫のMYCN増幅神経芽腫細胞株におけるDNA-PK阻害剤単剤の細胞増殖抑制効果を検討した。その結果、DNA-PK阻害剤に対して高感受性の細胞株では古典的NHEJ経路に関連する分子の発現が高かったことから、CHK1阻害剤抵抗性はMYCN増幅に伴う古典的NHEJ経路の活性化に関連する可能性が示唆された。また、昨年までにCHK1阻害剤に感受性を示すMYCN増幅CHP134神経芽腫細胞株の解析結果から、FGFR2-MEK-ERK経路の恒常的活性化がCHK1阻害剤抵抗性を誘導することを見出したが、令和3年度は、さらに抗アポトーシスに働くFGFR2-PKC-BCL経路の活性化に起因すると思われるCHK1抵抗性機構が明らかとなった。そのためCHK1阻害剤及びMEK阻害剤の併用、またはPKC阻害剤の併用治療は臨床的意義をもつと考えられた。CHP134細胞株におけるFGFR2発現とCHK1阻害剤感受性の関連についての論文報告は2021年11月にCancer Science 誌に受理された。
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