2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the role of MyD88 in Apc mutant intestinal tumor epithelial cells
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18K07254
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
梶野 リエ 愛知県がんセンター(研究所), がん病態生理学分野, 研究員 (20633184)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | Apc変異 / 大腸がん / 合成致死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、MyD88の機能欠損によるApc変異大腸がん細胞の合成致死誘導のメカニズムに関与する因子や経路を同定し、同定された関連因子や経路の大腸がん予防・治療標的としての有用性について検討することを目的としている。３カ年の研究計画の中で３年目の令和２年度は、MyD88の機能欠損によるApc変異大腸がん細胞の合成致死誘導のメカニズムへの関与が期待されるいくつかの候補因子について、引き続き検討を進めた。
MyD88F/F;ApcD716;Villin-CreERT2変異マウスへタモキシフェンを投与することにより、腸管上皮細胞特異的にMyD88の欠失を誘導した。タモキシフェン投与なしの変異マウスと、投与ありの変異マウスの腸管腫瘍組織サンプルにおける候補因子の発現量を比較し、MyD88の欠失誘導により候補因子に変動が見られるか検討した。前年度までに発現量の減少が確認された候補因子１つに加えて、同様に変動する候補因子を複数得た。そのうちの一つは、Wnt経路の転写因子beta-cateninであり、MyD88の欠失とbeta-cateninの減少に伴いWnt標的遺伝子の発現も減少することが明らかになった。また、これら候補因子の合成致死誘導メカニズムへの関与について、Apc変異マウスの大腸腫瘍組織より作成したオルガノド培養を候補因子の阻害剤で処理し、その生育への影響を評価することで検討を行なった。その結果、阻害剤により大腸腫瘍オルガノイドの生育が抑制される因子が得られた。
これらの結果より、Wnt/beta-catenin経路等がMyD88の機能欠損によるApc変異大腸がん細胞の合成致死に関与すると考えられ、大腸がん予防・治療標的の候補として期待される。
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