Study on molecular cytological analysis of the pathogenic mechanism of familial lung adenocarcinoma

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07269
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 福島 喜代康 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (00746620)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 久保 亨 長崎大学, 熱帯医学研究所, 客員研究員 (50444873) ; 永安 武 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (80284686) ; 松本 桂太郎 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (80404268)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肺腺癌 / がん遺伝子 / 家族性

Outline of Annual Research Achievements

現在までに家族性肺癌の原因遺伝子変異とし確定しているものはないが、日本赤十字社長崎原爆諫早病院では3世代に渡って24 名に肺癌の発生を認めるという、肺癌の常染色体優性遺伝形式が強く疑われる大家系を本邦で初めて見いだした。
この家族性肺癌の病原遺伝子変異を同定するため、当家系内の肺癌患者3名と健常者6名のゲノムDNAのエクソーム解析を行い、17遺伝子変異を検出した。次いで、蛋白質機能予測データベースを用いて変異機能解析を行い、うち5つの遺伝子に病原遺伝子変異と予想される変異を認めたため、当院に凍結保存されていた切除腫瘍組織8検体と非癌組織2検体について上記5遺伝子のターゲットリシークエンス解析を実施し、バイオインフォマティクス解析を行ったが、肺癌組織において標的遺伝子の有意な変異の検出を確認することはできなかった。 2020年にがん種横断的全ゲノム解析（PCAWG）コンソーシアムが38種類のがんについて2800例以上の全ゲノム解析を行った結果が発表され、非コード領域にも多数のがん責任遺伝子変異の存在が示唆された。我々が標的遺伝子変異の特定に至らない原因のひとつに、我々がエクソーム解析のみに頼ってきたことがあるのではないかと考えられたため、本家系内がん患者の正常組織及び腫瘍組織より抽出した核酸のwhole genome sequencingを行った。最終年に、得られた本家系がん患者の全ゲノム配列において、（１）正常組織のゲノムとがん組織のゲノム比較解析と、（２）発表されているがん関連遺伝子変異の網羅的な解析、を行うことで標的遺伝子の有意な変異の確定を目指したが、残念ながら現時点までに責任遺伝子変異の特定には至っていない。
今後は近年急速に蓄積しつつあるがんのゲノム情報を活用し、エピジェネティク制御因子やスプライシング因子なども含めた更なるドライバー遺伝子の検索を続けていきたいと考えている。