2020 Fiscal Year Annual Research Report
Pharmacologically-directed, novel strategy to overcome drug resistance in acute leukemia.
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18K07294
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
山内 高弘 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (90291377)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
根来 英樹 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 助教 (40444228)
細野 奈穂子 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (50509312)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 化学療法 / 分子標的療法 / 血液腫瘍学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究の目的は、急性白血病の抗がん薬耐性分子病態を解明しその克服法を確立することである。過去二年で、白血病のkey drugシタラビン、クロファラビンについて、使用した耐性細胞3種において、薬剤トランスポーターは関連がなく、細胞内薬剤活性化酵素dCK, dGK低下が認められ、細胞内薬剤活性化体生成低下を見出した。さらに抗アポトーシスタンパクBcl-2, Mcl-1の過剰発現とそれぞれの阻害薬の効果を定量した。最終年度は薬剤耐性分子病態のさらなる解明とより強力な抗アポトーシス解除について応用的検討を加えた。
薬剤のがん細胞内活性化経路を中心に網羅的に解析を行った。マイクロアレイ法により網羅的遺伝子発現レベルを検討した。上記検討済み以外の薬剤トランスポーター（hENT3, hCNT1,2）にも異常発現は認められなかった。さらに薬剤不活化酵素（CDA, cNT-II）や薬剤排泄ポンプ（PGP, MRP）の発現レベルにも異常は見られなかった。また、DNA修復（BRCA, ATM, ATR, PARP, MLH1, MSH2, ERCC1, XPG, APE）や細胞周期チェックポイント（CDK4/6, cyclin）に関わる因子の異常も見られなかった。以上から今回検討した3種類の耐性細胞では細胞内活性化体の低下と抗アポトーシス増強が耐性の主要因であると結論付けた。
過去二年の検討で阻害薬ベネトクラクスとアルボシディブの効果を見出したが、その効果はやや限定的であった。特に、ベネトクラクスはBcl-2発現増強とともに効果が減弱すること、アルボシディブはシタラビンとの同時投与で相乗しないことが問題となった。今年度は、二剤併用によるBcl-2, Mcl-1同時阻害を検討し、その効果は相加的であるが相乗的でないことを見出した。また、脱メチル化薬を追加併用し、エピジェネティック修復によりMcl-1が低下することの端緒を得た。いずれも今後の発展的課題となった。
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[Journal Article] Venetoclax plus LDAC for patients with untreated AML ineligible for intensive chemotherapy: phase 3 randomized placebo-controlled trial.2020
Author(s)
Wei AH, Montesinos P, Ivanov V, DiNardo CD, Novak J, Laribi K, Kim I, Stevens D, Fiedler W, Pagoni M, Samoilova O, Hu Y, Anagnostopoulos A, Bergeron J, Hou JZ, Murthy V, Yamauchi T, McDonald AB, Chyla B, Gopalakrishnan S, Jiang Q, Mendes WL, Hayslip J, Panayiotidis P.
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Journal Title
Blood.
Volume: 135
Pages: 2137-2145
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Venetoclax plus azacitidine in Japanese patients with newly diagnosed or relapsed/refractory AML2020
Author(s)
Takahiro Yamauchi, Ilseung Choi, Noriko Fukuhara, Kensuke Usuki, Jalaja Potluri, Ahmed Hamed Salem, Wan-Jen Hong, Hideyuki Honda, Yasuko Nishimura, Sumiko Okubo, Shuichi Taniguchi.
Organizer
第82回日本血液学会学術集会
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[Presentation] 未治療多発性骨髄腫に対するMPB療法変法のランダム化第II相試験（JCOG1105最終解析）2020
Author(s)
飯田真介, 丸山 大, 町田龍之介, 楠本 茂, 福原規子, 山内寛彦, 宮崎香奈, 吉満 誠, 黒田純也, 塚本憲史, 辻村秀樹, 半下石 明, 山内高弘, 内海貴彦, 水野石一, 高松 泰, 永田泰之, 皆内康一郎, 大塚英一, 花村一朗, 鈴木康裕, 吉田真一郎, 山崎 聡, 末廣陽子, 神山祐太郎, 渡部裕子, 飛内賢正, 塚崎邦弘, 永井宏和
Organizer
第82回日本血液学会学術集会
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[Presentation] 急性白血病化学療法時の真菌感染症管理の実態：JALSGアンケート調査20192020
Author(s)
細野奈穂子, 木村俊一, 藤田浩之, 半田 寛, 平本展大, 南口仁志, 高橋 勉, 加藤英明, 小野孝明, 神田善伸, 清井 仁, 松村 到, 宮﨑泰司
Organizer
第82回日本血液学会学術集会
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[Presentation] 急性骨髄性白血病におけるFlt3変異の重要性：HM-SCREEN 01試験の中間解析より2020
Author(s)
福島健太郎, 柴山浩彦, 宮本憲一, 細野奈穂子, 山内高弘, 片桐誠一朗, 後藤明彦, 森下喬允, 柳田正光, 山本一仁, 藤島直仁, 高橋直人, 小笠原励起, 近藤 健, 宇津欣和, 青墳信之, 臼杵憲祐, 小野孝明, 古林 勉, 黒田純也, 堀口拓人, 井山 諭, 福原 傑, 伊豆津宏二, 神原悠輔, 江口基紀, 湯田淳一朗, 山内寛彦, 南 陽介
Organizer
第82回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Genomic Analysis of FLT3 Mutations in a Comprehensive NGS Multicenter Study of AML: HM-Screen-Japan 012020
Author(s)
Fukushima K, Chi S, Shibayama H, Hosono N, Yamauchi T, Katagiri S, Gotoh A, Morishita T, Yanada M, Yamamoto K, Fujishima N, Takahashi N, Ogasawara R, Kondo T, Utsu Y, Aotsuka N, Usuki K, Ono T, Kobayashi T, Kuroda J, Horiguchi H, Iyama S, Fukuhara S, Izutsu K, Nakamura M, Kojima K, Miyamoto K, Minami Y
Organizer
62nd American Society of Hematology, Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
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