2020 Fiscal Year Research-status Report
がん特異的融合キナーゼタンパク質の安定化機構の解明とこれを標的とした治療薬開発
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18K07311
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
柴田 識人 国立医薬品食品衛生研究所, 生化学部, 室長 (30391973)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | がん / がん特異的融合タンパク質 / タンパク質分解 / 脱ユビキチン化酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、異なるタンパク質が融合した融合タンパク質によるがん化は、白血病のみならず様々な固形がんでも明らかとなっている。中でもキナーゼ活性融合パートナとして有するがん特異的融合キナーゼタンパク質は新たな創薬標的として注目されている。これまでに多数の選択的キナーゼ阻害薬が開発され、優れた抗がん活性を示してきた。しかし長期治療の過程で、既存の阻害薬に耐性となるがんが出現することが大きな問題となっており、新たな作用機序を持つ薬剤の開発が望まれている。私はタンパク質の分解機構に着目し、がん特異的融合キナーゼタンパク質（慢性骨髄性白血病の原因となるBCR-ABLなど）が、脱ユビキチン化酵素（DUB）によって安定化されている可能性を見出した。本研究ではキナーゼ以外のがん特異的融合タンパク質も含め、DUBによる融合タンパク質の安定化機構を解明し、そのがん細胞増殖能への影響を明らかにすると共に、この安定化機構を破綻させるDUB阻害剤開発を目指す。本年度の研究成果は下記の通りである。
(1) 昨年までにBCR-ABLの安定化にUSP25というDUBが寄与することを明らかにした。そこでUSP25の酵素活性を測定するin vitroのアッセイ系を用いて、公的または市販の化合物ライブラリーの中から、このUSP25の酵素活性に対して阻害効果を持つ化合物を探索し、複数の候補化合物を見出した。
(2) BCR-ABL以外のがん特異的融合タンパク質について、その安定化に寄与するDUBが同定されたものについて、分子機構の解析とがん細胞増殖能への影響を検討した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、がん特異的融合キナーゼタンパク質の安定化機構を阻害するという創薬コンセプトを確立し、DUBを標的としたがん特異的融合キナーゼタンパク質分解促進薬を開発することを目指している。従ってUSP25に対する阻害剤として候補化合物を複数見出したことは当該阻害剤の開発が進んでいることを意味しており、本研究は概ね順調に進展したと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
BCR-ABLの安定化に寄与するUSP25の阻害剤として独自に見出した候補化合物について、詳細のバリデーションを行うと共に、BCR-ABLタンパク質への寄与およびその分子機構の解析、更にがん細胞増殖能への影響などを検討する。
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| Causes of Carryover |
（理由）
研究進捗自体は順調であったが、新型コロナウイルス感染症の世界的な拡大により、研究消耗品の入手や実験の実施が困難な時期があり当該次年度使用額が生じた。
（使用計画）
これまでに見出しているUSP25の候補阻害剤に関する解析を進めるため、実験遂行に必要な一般試薬や実験用プラスティック器具器具などとして相当額を使用する。また研究成果研究成果の発表（論文発表や学会発表）として相当額を使用する。
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