2019 Fiscal Year Research-status Report
Development of novel combined immunotherapy using in silico screening system
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18K07331
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
松下 麻衣子 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (10327520)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
服部 豊 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20189575)
河上 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任教授 (50161287)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 免疫学的細胞死 / 免疫増強薬 / 多発性骨髄腫 / 複合免疫療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、多発性骨髄腫や膵臓がんを含む難治がんにおいて、患者体内の抗腫瘍免疫反応を増強する薬剤を見出すことを目的としてる。本年度は前年度に、難治性骨髄腫細胞に対して強い免疫学的細胞死（ICD）誘導効果を持つことを見いだしたプロテアソーム阻害薬であるカルフィルゾミブおよびボルテゾミブの免疫増強効果について詳細な解析を行った。これらの薬剤で処理した骨髄腫細胞は、樹状細胞の成熟化および T 細胞の増殖を促進することが確認されたが、その際に骨髄腫細胞において、ERストレス経路の中でもIRE1-XBP1経路の活性化が関与していることを見いだした。これは固形がんにおいてPERK-eIF2αが免疫誘導効果の発現に必須であるという従来の報告とは異なるものであり、多量の免疫グロブリン産生を伴う骨髄腫細胞に特徴的な新たな知見である。 今後、これらの結果を用いて薬剤抽出データベースによる解析を進め、免疫反応を増強し得る他の既存薬も明らかにすることが可能であると考えられる。 さらに、以上の解析と平行して、薬剤による免疫学的効果を in vivo で評価する実験系の樹立も進めた。前年度において、膵臓がんや骨髄腫に高発現する新規がん抗原に特異的な T 細胞を用いて T 細胞受容体（TCR）遺伝子の3 種のクローン候補を得たが、今年度は2種のTCR 遺伝子を導入したヒト T 細胞株を作製することができた。残りの1種についても同様のヒトT細胞株を作製した後に、各種がん細胞に対する細胞傷害活性を検討したうえで、免疫増強薬との併用による抗腫瘍効果を評価する。
最終的に、強力な免疫増強作用を持つ薬剤を一つでも多く明らかにし、これらを既存の治療法と組み合わせることで、難治がんに対して真に有効な治療法の確立を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度にその免疫修飾作用を明らかにしたプロテアソーム阻害剤を多発性骨髄腫細胞に添加した際の遺伝子変化の解析により、ERストレスに関与する遺伝子のうちIRE1-XBP1経路の関与を見いだすことができた。今後、このシグナル経路を初めとする種々の経路を用いたin silicoの検討を継続し、免疫学的細胞死を強く誘導し得る他の薬剤の同定も行う。
なお、in vivoにおける抗腫瘍効果の判定に用いる遺伝子改変T細胞の作成も順調に進んでおり、抗原特異的TCR遺伝子候補3つのうち2つについてはTCR遺伝子導入T細胞株の作成が終了している。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに、プロテアソーム阻害剤が難治性骨髄腫細胞に対して強い免疫学的細胞死誘導効果を持つことをin vitroの系で詳細に明らかにした。すなわち、プロテアソーム阻害剤によって骨髄腫細胞に対してERストレスがかかった結果引き起こされる際に、免疫反応の増強をもたらすシグナル経路が明らかになった。今後、この知見をもとに、プロテアソーム阻害剤以外にも、難治がんに対する免疫療法の効果を増強し得る薬剤を同定するべく、薬剤データベースを用いたin silicoの解析を継続していく。
さらに、これまでに樹立した抗原特異的TCR遺伝子導入T細胞を用いて、上記で得られた薬剤とＴ細胞療法を併用することによって、薬剤が実際に担がんマウス体内で抗腫瘍免疫応答を増強し得るかどうかについて、in vivoの系において検討する予定である。
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Research Products
(2 results)
