Development of novel combined immunotherapy using in silico screening system

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07331
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 松下 麻衣子 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (10327520)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 服部 豊 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (20189575) ; 河上 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任教授 (50161287)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 免疫学的細胞死 / 複合免疫療法 / 多発性骨髄腫

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、免疫チェックポイント阻害薬の効果が乏しい多発性骨髄腫などの難治がんに対して、より効果的な複合免疫療法の開発を目的として、免疫増強薬の同定を試みた。そのために、まずは骨髄腫細胞を用いて、免疫学的細胞死（ICD）を介して抗腫瘍免疫反応を増強する薬剤のスクリーニングを行った。
その結果、既存薬の中ではプロテアソーム阻害薬が臨床で使用している用量よりも低濃度で ICD を強く誘導することを in vitro の系で証明した。すなわち、これらの薬剤で処理した骨髄腫細胞は、樹状細胞の成熟化および T 細胞の増殖を促進する傾向を認め、もともと報告されている殺細胞効果だけでなく、免疫増強効果を併せ持つことが示唆された。また、ICDに関連する遺伝子変化を用いて他の免疫増強薬のスクリーニングを試みた。ハイリスク染色体陽性骨髄腫細胞にプロテアソーム阻害剤を添加した際の遺伝子変化をマイクロアレイ法で検討し、ERストレス関連遺伝子を含む複数の遺伝子発現が上昇していることを見出した。そこで、薬剤抽出データベースに得られた遺伝子データを入力したところ、今回は他に明らかな免疫増強薬は得られなかったが、今後さらに詳細な検討が必要である。
さらに、上記と平行して、薬剤による免疫学的効果を in vivo で評価する実験系の樹立も進めた。まず、我々がこれまでに膵臓がんや骨髄腫に高発現することを証明してきた新規がん抗原に特異的な T 細胞を分離し、抗原特異的 T 細胞受容体（TCR）遺伝子のクローニングに成功した。さらに、この抗原特異的 TCR 遺伝子を導入したヒト T 細胞による抗原特異的なサイトカイン産生を検出することができた。最終的に、強力な免疫増強作用を持つ薬剤を明らかにし、これを既存の治療法と組み合わせることで、難治がんに対して真に有効な治療法の確立を目指す。