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2020 Fiscal Year Research-status Report

EGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性機序を治療前に予測する分子マーカーの探索とその応用

Research Project

Project/Area Number 18K07336
Research InstitutionKindai University

Principal Investigator

須田 健一  近畿大学, 医学部, 講師 (30631593)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Keywords分子標的治療 / EGFR遺伝子変異 / 獲得耐性 / Drug tolerance / tumor heterogeneity / 肺腺がん
Outline of Annual Research Achievements

昨年度までの研究で、「EGFR-TKI の種類によって、薬剤曝露後超早期(72時間)の時期に、がん細胞が薬剤不応性を獲得するかどうかが異なる」という現象を観察していた。本年度はその分子機序について検討を進め、EGFR リン酸化の阻害が弱いと(作用の比較的弱いEGFR-TKI の使用または低濃度の EGFR-TKI の使用)、薬剤不応性が獲得され難いことを示した。また、CD44高発現で、種々のEGFR-TKIに対し EMT(上皮間葉転換)による TKI 耐性を獲得する HCC4006 細胞株の検討で、初期の薬剤不応性に RYK 分子が関わっていることを同定した(Ohara S and Suda K, et al. Lung Cancer, in press)。
また、昨年度に国際学会で発表した EGFR exon 20 挿入変異を有する肺がんモデルに対する tarloxotinib の効果およびその獲得耐性機序について、論文発表した(Nishino M and Suda K, et al. Thoracic Cancer 2021)。
さらに、EGFR 遺伝子変異を2つ有する肺がん(compound EGFR mutation)に関する検討をおこない、これらの2つの EGFR 変異は homogeneous に分布することを示した(Suda K, et al. Clin Lung Cancer 2021)。獲得耐性機序を予測し得るかという命題にも直結する「EGFR-TKI 獲得耐性機序はそもそも同一患者内において homogeneous なのか」という臨床的疑問についても更なる検討をおこない、約半数の患者で獲得耐性機序の heterogeneity があることを同定、論文発表した(Suda K, et al. Lung Cancer 2020)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究は本年度が最終年度であったが、COVID-19流行に伴い臨床業務が増えた(疑似患者の対応、および COVID-19 罹患や濃厚接触により他のスタッフが休職・自宅待機したことによる業務の増加)ため、本研究の進捗がやや遅れた。

Strategy for Future Research Activity

HER2 変異肺がんモデルにおける Tarloxotinib の有用性およびその獲得耐性機序について、論文化を進めている。また、臨床検体の免疫染色結果の解析も終了し、学会発表の準備を進めている。必要に応じて、これらの研究の追加実験をおこなう予定である。

Causes of Carryover

本研究は本年度が最終年度であったが、COVID-19流行に伴い臨床業務が増えた(疑似患者の対応、および COVID-19 罹患や濃厚接触により他のスタッフが休職・自宅待機したことによる業務の増加)ことにより、本研究の進捗がやや遅れたため。翌年度分として請求した助成金はないため、次年度使用額のみで本研究を完了する予定である。

  • Research Products

    (12 results)

All 2021 2020

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Cell Line Models for Acquired Resistance to First-Line Osimertinib in Lung Cancers-Applications and Limitations2021

    • Author(s)
      Ohara S, Suda K, Mitsudomi T
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 10 Pages: 354.

    • DOI

      10.3390/cells10020354.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Dose-dependence in acquisition of drug tolerant phenotype and high RYK expression as a mechanism of osimertinib tolerance in lung cancer2021

    • Author(s)
      Ohara S, Suda K, Fujino T, Hamada A, Koga T, Nishino M, Chiba M, Shimoji M, Takemoto T, Soh J, Mitsudomi T
    • Journal Title

      Lung Cancer

      Volume: 154 Pages: 84-91.

    • DOI

      10.1016/j.lungcan.2021.02.017.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Inter- and Intratumor Heterogeneity of EGFR Compound Mutations in Non-Small Cell Lung Cancers: Analysis of Five Cases2021

    • Author(s)
      Suda K, Sakai K, Obata K, Ohara S, Fujino T, Koga T, Hamada A, Soh J, Nishio K, Mitsudomi T
    • Journal Title

      Clinical Lung Cancer

      Volume: 22 Pages: e141-e145.

    • DOI

      10.1016/j.cllc.2020.09.009.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Emerging oncogenic fusions other than ALK, ROS1, RET, and NTRK in NSCLC and the role of fusions as resistance mechanisms to targeted therapy2020

    • Author(s)
      Suda K, Mitsudomi T
    • Journal Title

      Translational Lung Cancer Research

      Volume: 9 Pages: 2618-2628.

    • DOI

      10.21037/tlcr-20-186.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Spatial heterogeneity of acquired resistance mechanisms to 1st/2nd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer2020

    • Author(s)
      Suda K, Murakami I, Obata K, Sakai K, Fujino T, Koga T, Ohara S, Hamada A, Soh J, Nishio K, Mitsudomi T
    • Journal Title

      Lung Cancer

      Volume: 148 Pages: 100-104.

    • DOI

      10.1016/j.lungcan.2020.08.010.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Emerging MET tyrosine kinase inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer2020

    • Author(s)
      Fujino T, Suda K, Mitsudomi T
    • Journal Title

      Expert Opinion on Emerging Drugs

      Volume: 25 Pages: 229-249.

    • DOI

      10.1080/14728214.2020.1791821.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Prognostic value of plasma fibrinogen and D-dimer levels in patients with surgically resected non-small cell lung cancer2020

    • Author(s)
      Ohara S, Suda K, Tomizawa K, Takemoto T, Fujino T, Hamada A, Koga T, Nishino M, Chiba M, Sato K, Shimoji M, Soh J, Mitsudomi T
    • Journal Title

      Surgery Today

      Volume: 50 Pages: 1427-1433.

    • DOI

      10.1007/s00595-020-02019-1.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Pure solid を呈するもPET 陰性であった原発性肺癌の臨床病理学的特徴2020

    • Author(s)
      須田健一、小原秀太、西野将矢、藤野智大、古賀 教将、濱田顕、千葉眞人、武本智樹、宗淳一、光冨徹哉
    • Organizer
      第120回日本外科学会定期学術集会
  • [Presentation] 掻把術にて根治できなかった難治性術後膿胸に対するクリスタ ルバイオレットを用いた胸腔内洗浄の有用性2020

    • Author(s)
      須田健一、小原秀太、西野将矢、古賀教将、藤野智大、濱田顕、千葉眞人、武本智樹、 宗淳一、光冨徹哉
    • Organizer
      第37回日本呼吸器外科学会学術集会
  • [Presentation] Inter- and intra-tumor heterogeneity of EGFR compound mutations in lung adenocarcinoma2020

    • Author(s)
      Suda K, Sakai K, Obata K, Ohara S, Fujino T, Koga T, Hamada A, Soh J, Nishio K, Mitsudomi T
    • Organizer
      第61回日本肺癌学会学術集会
  • [Presentation] 第1/2世代 EGFR キナーゼ阻害剤に対する獲得耐性機序の inter-tumor heterogeneity とその臨床的意義2020

    • Author(s)
      須田健一、村上功、小畑慶子、藤野智大、坂井和子、宗淳一、西尾和人、光冨徹哉
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] EGFR変異肺がんにおけるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤耐性克服を目指したトランスレーショナルリサーチ2020

    • Author(s)
      須田健一、光冨徹哉
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
    • Invited

URL: 

Published: 2021-12-27  

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