2020 Fiscal Year Research-status Report
EGFRキナーゼ阻害剤獲得耐性機序を治療前に予測する分子マーカーの探索とその応用
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18K07336
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
須田 健一 近畿大学, 医学部, 講師 (30631593)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 分子標的治療 / EGFR遺伝子変異 / 獲得耐性 / Drug tolerance / tumor heterogeneity / 肺腺がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までの研究で、「EGFR-TKI の種類によって、薬剤曝露後超早期（72時間）の時期に、がん細胞が薬剤不応性を獲得するかどうかが異なる」という現象を観察していた。本年度はその分子機序について検討を進め、EGFR リン酸化の阻害が弱いと（作用の比較的弱いEGFR-TKI の使用または低濃度の EGFR-TKI の使用）、薬剤不応性が獲得され難いことを示した。また、CD44高発現で、種々のEGFR-TKIに対し EMT（上皮間葉転換）による TKI 耐性を獲得する HCC4006 細胞株の検討で、初期の薬剤不応性に RYK 分子が関わっていることを同定した（Ohara S and Suda K, et al. Lung Cancer, in press）。
また、昨年度に国際学会で発表した EGFR exon 20 挿入変異を有する肺がんモデルに対する tarloxotinib の効果およびその獲得耐性機序について、論文発表した（Nishino M and Suda K, et al. Thoracic Cancer 2021）。
さらに、EGFR 遺伝子変異を2つ有する肺がん（compound EGFR mutation）に関する検討をおこない、これらの2つの EGFR 変異は homogeneous に分布することを示した（Suda K, et al. Clin Lung Cancer 2021）。獲得耐性機序を予測し得るかという命題にも直結する「EGFR-TKI 獲得耐性機序はそもそも同一患者内において homogeneous なのか」という臨床的疑問についても更なる検討をおこない、約半数の患者で獲得耐性機序の heterogeneity があることを同定、論文発表した（Suda K, et al. Lung Cancer 2020）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究は本年度が最終年度であったが、COVID-19流行に伴い臨床業務が増えた（疑似患者の対応、および COVID-19 罹患や濃厚接触により他のスタッフが休職・自宅待機したことによる業務の増加）ため、本研究の進捗がやや遅れた。
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| Strategy for Future Research Activity |
HER2 変異肺がんモデルにおける Tarloxotinib の有用性およびその獲得耐性機序について、論文化を進めている。また、臨床検体の免疫染色結果の解析も終了し、学会発表の準備を進めている。必要に応じて、これらの研究の追加実験をおこなう予定である。
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| Causes of Carryover |
本研究は本年度が最終年度であったが、COVID-19流行に伴い臨床業務が増えた（疑似患者の対応、および COVID-19 罹患や濃厚接触により他のスタッフが休職・自宅待機したことによる業務の増加）ことにより、本研究の進捗がやや遅れたため。翌年度分として請求した助成金はないため、次年度使用額のみで本研究を完了する予定である。
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[Journal Article] Dose-dependence in acquisition of drug tolerant phenotype and high RYK expression as a mechanism of osimertinib tolerance in lung cancer2021
Author(s)
Ohara S, Suda K, Fujino T, Hamada A, Koga T, Nishino M, Chiba M, Shimoji M, Takemoto T, Soh J, Mitsudomi T
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Journal Title
Lung Cancer
Volume: 154
Pages: 84-91.
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Spatial heterogeneity of acquired resistance mechanisms to 1st/2nd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer2020
Author(s)
Suda K, Murakami I, Obata K, Sakai K, Fujino T, Koga T, Ohara S, Hamada A, Soh J, Nishio K, Mitsudomi T
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Journal Title
Lung Cancer
Volume: 148
Pages: 100-104.
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Prognostic value of plasma fibrinogen and D-dimer levels in patients with surgically resected non-small cell lung cancer2020
Author(s)
Ohara S, Suda K, Tomizawa K, Takemoto T, Fujino T, Hamada A, Koga T, Nishino M, Chiba M, Sato K, Shimoji M, Soh J, Mitsudomi T
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Journal Title
Surgery Today
Volume: 50
Pages: 1427-1433.
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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