2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of physiological and pathological roles of TDP-43 through autophagic machinery
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18K07364
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
橋本 唯史 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / TDP-43 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、筋萎縮性側索硬化症の病因タンパク質TDP-43の生理機能、そして神経変性を発揮する分子機序を解明することを目的として、研究を遂行した。
1.TDP-43によるオートファジー制御機構の解明：前年度までにHEK293細胞においてTDP-43をノックダウンすると、ULK1タンパク質量が低下し、オートファジーが低下することを見出し、TDP-43がUlk1 mRNA発現を制御することでオートファジーを制御することを明らかにした。
2.TDP-43がオートファジーを介して神経毒性を発揮する機序の解明：本研究において開発した、TDP-43を中枢神経系に発現することで進行性の運動機能障害を呈するAAV9-TDP-43実験系を用い、Ulk1ホモ欠損マウスでは、早期に個体死が生じること、ヘテロ欠損マウスでは、運動機能障害の増悪が認められた。この結果はほ乳類においてUlk1がTDP-43毒性に防御的に働く可能性を示唆した。一方TDP-43トランスジェニックショウジョウバエ (tg fly)では、オートファジーの活性化が生じており、Atg1, Atg3, Atg6, Atg13のKDはいずれもTDP-43の複眼変性を回復させることを明らかにし、オートファジーのover activationが複眼変性を引き起こしている可能性を示唆した。
3.TDP-43プロテイノパチーにおいてTDP-43が異常性を獲得する機序の解明：TDP-43 tg flyとCK1δ tg flyを交配させるとTDP-43 tg flyの複眼変性が増悪すること、一方でFUS tg flyとCK1δ tg flyを交配させると複眼変性が減弱することを見出した。この結果はCK1δがTDP-43とFUSで異なる機序でその毒性発揮に関わる可能性を示唆するものである。
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