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2018 Fiscal Year Research-status Report

脊髄Cyr61-インテグリン結合阻害に基づく新規慢性疼痛治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number 18K07365
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

高崎 一朗  富山大学, 大学院理工学研究部(工学), 准教授 (00397176)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
KeywordsCyr61 / インテグリン / 小分子阻害薬 / ケモカイン / アストロサイト / 機械的アロディニア
Outline of Annual Research Achievements

慢性疼痛モデルマウスの脊髄後角において,Cysteine-rich protein 61(以下Cyr61)mRNAの発現が著明に増大し,Cyr61リコンビナントタンパクをマウスの脊髄くも膜下腔内に投与すると,長期にわたる疼痛様行動(機械的アロディニア反応)を誘発することを見出した。また,Cyr61によって誘発される疼痛様行動はβ1インテグリンの抗体あるいはsiRNAの前処置によって阻害されることから,Cyr61-β1インテグリン経路を新しい疼痛伝達系路として見出した。本研究では,β1インテグリン拮抗薬候補化合物をドッキングベースのインシリコスクリーニングにより探索した。
探索により得られた候補化合物の中から,まずはじめに10化合物(化合物A-J)について,アストロサイト細胞株KT-5を用いたCyr61刺激によるAktリン酸化,ERKリン酸化を指標に,インテグリン阻害活性を調べたところ,1化合物(化合物F)において,弱いながらも阻害活性が認められた。そこで,化合物FがCyr61誘発性の疼痛様行動を抑制するかどうか検討したところ,部分的ではあるが,疼痛様行動の抑制が見られた。
また並行して,Cyr61誘発疼痛メカニズムの解析にも取り組んでいる。Cyr61はアストロサイト細胞株KT-5においてケモカインCCL2およびCCL7の発現を顕著に誘導することをすでに明らかにしている。そこで,両ケモカインに共通する受容体であるCCR2のアンタゴニストであるRS-504393の効果を検討したところ,Cyr61誘発疼痛を強く抑制した。一方で,CCR1, 3, 4, 5の阻害薬は効果を示さなかった。したがって,CCL2 or 7-CCR2シグナリングが,Cyr61により誘発される疼痛メカニズムの一端を担っていることを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の成果により,弱いながらも阻害活性をもつ化合物に獲得に成功した。また,Cyr61によって誘発される疼痛メカニズムの一端を明らかにすることができた。以上の成果から,「概ね順調に進展している」を選択した。

Strategy for Future Research Activity

初年度の研究において,得られた候補化合物のうち阻害活性が見られたのは1化合物のみであり,その阻害効果は弱いものであった。そこで,本年度は,さらに強い阻害活性を持つ化合物の獲得に向け,①他の候補化合物のスクリーニング,②ヒット化合物である化合物Fからの誘導体化合物の合成展開と評価を行う。
またCyr61の疼痛メカニズムにケモカイン受容体CCR2の関与が明らかになったことから,CCR2新規阻害薬の開発に向けての基礎検討を行いたいと考えている。

  • Research Products

    (8 results)

All 2019 2018

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] The novel small-molecule antagonist of PAC1 receptor attenuates formalin-induced inflammatory pain behaviors in mice2019

    • Author(s)
      Takasaki Ichiro、Nakamura Koji、Shimodaira Ayaka、Watanabe Ai、Du Nguyen Huy、Okada Takuya、Toyooka Naoki、Miyata Atsuro、Kurihara Takashi
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Sciences

      Volume: 139 Pages: 129~132

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.jphs.2018.11.011

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] In Silico Screening Identified Novel Small-molecule Antagonists of PAC1 Receptor2018

    • Author(s)
      Takasaki Ichiro、Watanabe Ai、Yokai Masafumi、Watanabe Yurie、Hayakawa Daichi、Nagashima Ryota、Fukuchi Mamoru、Okada Takuya、Toyooka Naoki、Miyata Atsuro、Gouda Hiroaki、Kurihara Takashi
    • Journal Title

      Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics

      Volume: 365 Pages: 1~8

    • DOI

      https://doi.org/10.1124/jpet.117.245415

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 慢性疼痛発症メカニズムにおけるPACAP誘発脊髄アストロサイト・ニューロン乳酸シャトル活性化の関与2019

    • Author(s)
      栗原崇,神戸悠輝,用皆正文,下平文香,髙﨑一朗,宮田篤郎
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
    • Invited
  • [Presentation] 難治性疼痛治療を目指した新規PAC1受容体小分子アンタゴニストの創薬2019

    • Author(s)
      髙﨑一朗,豊岡尚樹,宮田篤郎,合田浩明,栗原崇
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
    • Invited
  • [Presentation] PACAP-induced pain responses are mediated by spinal Cyr61-chemokine signaling pathway.2018

    • Author(s)
      Ogata T, Maeda T, Yokai M, Miyata A, Kurihara T, Takasaki I
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Novel PAC1 receptor antagnist inhibits nitroglycerin-induced migraine -like pain responses in mice.2018

    • Author(s)
      Shimodaira A, Shibasaki C, Watanabe A, Toyooka N, Okada T, Miyata A, Kurihara T, Takasaki I
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Pharmacological evaluation of novel PAC1 receptor antagnist on oxaliplatin-induced cold allodynia in mice.2018

    • Author(s)
      Ueda T, Nagashima R, Watanabe A, Okada T, Toyooka N, Miyata A, Kurihara T, Takasaki I
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Discovery of small-molecule antagonists of PAC1 receptor for the treatment of neuropathic pain.2018

    • Author(s)
      Takasaki I
    • Organizer
      22nd International Symposium on Regulatory Peptides
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2019-12-27  

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