2019 Fiscal Year Research-status Report
視神経変性に対するリポタンパク質の神経保護機構の解明
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18K07376
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
林 秀樹 東京薬科大学, 薬学部, 准教授 (90508657)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アポリポタンパク質E含有リポタンパク質 / 神経保護 / LRP1 / 緑内障 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
緑内障は何らかの原因で視神経を構成する網膜神経節細胞の変性が誘導され、視野を失っていく疾患である。現在、臨床で行われている薬物治療は、眼圧を下げることを主な目的としているが、日本の緑内障患者の約７割は正常眼圧の患者であることから、眼圧降下以外の作用機序による治療薬の開発が待たれている。研究代表者は、これまでにラット初代培養網膜神経節細胞を用いて、グリア細胞から放出されるアポリポタンパク質E含有リポタンパク質（E-LP）の栄養因子欠乏やグルタミン酸誘導性神経変性に対する神経保護効果を報告している。またE-LPの神経保護効果はリポタンパク質受容体ファミリーの受容体であるlow density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1)を介することを明らかにした。さらにE-LPと同様にグリア細胞から放出されるアルファ２マクログロブリン（a2M）がLRP1に結合し、神経保護効果を妨害することを示している。本研究は、E-LPの神経保護機構と、a2MのE-LP神経保護に対する妨害機構に着目し、LRP1を介する神経生存に関わる様々な因子の役割を解明することを目的としている。今回、初代培養ミューラーグリア細胞およびグリア細胞と神経細胞の混合培養を用いて、E-LPによるa2M放出抑制効果および機構について検討を行った。その結果、混合培養では神経障害誘導時にa2M放出量が増加すること、E-LPがその放出を抑制することを示した。またE-LPのミューラーグリア細胞に対する濃度依存的なa2Mの遺伝子およびタンパク質発現と細胞外への放出抑制効果を明らかにした。さらに、このa2M発現抑制はリポタンパク質受容体を介していることが示され、受容体を特定している。加えて、受容体下流の細胞内シグナル経路の関与についても明らかにしつつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでにマウス初代培養ミューラーグリア細胞を用いた実験で、人工的に再構成したE-LPによるa2M発現抑制効果を示した。Receptor associated proteinを使用した実験結果から、リポタンパク質受容体の関与が明らかとなったため、siRNAによる受容体の特定を行なっている。また同時に、細胞内シグナルの関与を明らかにしつつある。このことから本研究課題は、おおむね順調に進展していると考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
初代培養ミューラーグリア細胞におけるE-LPのa2M発現抑制機構がリポタンパク質受容体を介することから、現在、その受容体を特定している。このため、受容体下流の細胞内シグナル経路の関与を明らかにし、シグナル分子の探索を進める。同時に、シグナル分子阻害剤を用いた解析も行う予定である。
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