2019 Fiscal Year Research-status Report
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18K07388
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山田 薫 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (00735152)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 神経科学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病をはじめとする複数の神経変性疾患においては、タウの異常蓄積が神経細胞死の原因となってタウオパチーと総称されている。タウは細胞質に豊富に存在するタンパク質であるものの、一部能動的に細胞外へも放出することが明らかになってきた。近年細胞外に存在する異常型タウは、細胞外腔を介し細胞間を伝播することで病変の拡大に寄与する可能性が指摘されているが、細胞外におけるタウの挙動には不明な点が多い。そこで本研究においては細胞外におけるタウのクリアランス機構を解明することを目指し、脳の細胞外液である、脳間質液と脳脊髄液における代謝経路として近年報告されたglymphatic systemに着目した。アストロサイトに発現し、glymphatic systemにおいて重要な役割を果たす水チャネル、aquaporin-4を欠損するマウスと (AQP4 KO)、加齢依存的にタウの異常蓄積を生じるPS19マウスを交配し、glymphatic systemの低下がタウの異常蓄積と神経細胞死にどのような影響を与えるか検証した。その結果、9か月齢のPS19xAQP4KOマウスではリン酸化タウの蓄積が有意に増大するとともに、顕著な神経細胞死が生じた結果、大脳皮質、海馬の萎縮が生じていることがわかった。またこのような病理学的変化は3か月齢のPS19xAQP4KOマウスでは見られなかった。さらに蛍光標識したタウを脳実質内へ注入する実験により、AQP4KOマウスではタウの脳実質から脳脊髄液への排出が遅延していることも明らかになった。これらの結果はaquaporin-4がタウの異常蓄積と神経細胞死に極めて重要な役割を果たしていることを示すデータと考えられ、今後AQP4KOマウスにおいてタウの異常蓄積と神経細胞死が生じる分子メカニズムをさらに詳細に明らかにしていく必要がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究で目標としていたタウの脳内クリアンスの解明にあたり、AQP4KOマウスにおいてタウの脳実質から脳脊髄液への排出が遅延していることを見出し、glymphatic pathwayがタウクリアランスへ関与することを示唆する重要な所見が得られた。さらに9か月齢のPS19xAQP4KOマウスを解析し、このマウスにおいてリン酸化タウの蓄積が有意に増大するとともに、顕著な神経細胞死による脳の萎縮が見られることを十分な例数と統計学的有意差を持って示すことができた。これらの結果はaquaporin-4がタウのクリアランスだけでなく、タウ蓄積と神経細胞死に中心的な役割を果たすことを示唆するものであり、これまで不明な点が多かったタウの脳内動態の解明にあたり極めて重要なデータが得られたため、当初の計画以上に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
Aquaporin-4がタウの異常蓄積と神経細胞死に極めて重要な役割を果たしていることが明らかになったが、その詳細な分子機構は不明で今後明らかにしていく必要がある。特に近年異常型タウが細胞外空間を介して伝播することが明らかになっており、aquaporin-4の欠損に伴いタウの細胞間伝播が亢進しているのかについて検証する予定である。
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