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2019 Fiscal Year Research-status Report

Development of therapeutic strategy for Alzheimer's disease via M2 microglia

Research Project

Project/Area Number 18K07389
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

久保山 友晴  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (10415151)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 東田 千尋  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (10272931)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywordsアルツハイマー病 / マイクログリア / HDAC3 / M2
Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病では、脳内にアミロイドβが沈着し、炎症反応が誘発され、その結果神経回路網が破綻し、記憶障害となる。脳内の唯一の免疫細胞であるマイクログリアには、炎症性のもの (M1) と抗炎症性・組織修復性のもの (M2) が存在する。私は、アルツハイマー病において、M1を減少させM2を増加させることができれば、記憶障害を改善できるのではないかと考えた。私は以前、ヒストン脱アセチル化酵素HDAC3を阻害することにより、損傷脊髄内でM1を減少させ、M2を増加させ、軸索伸長を誘発させ、結果として脊髄損傷マウスの運動機能が回復することを明らかにした。そこで本研究ではHDAC3阻害剤を用いて、M1の減少とM2の増加が、アルツハイマー病において記憶を回復させるかどうか、そしてそれはどのような機序なのかを分子的に明らかにし、“マイクログリアの質的改善によって、病因を除去することに加え、失われた脳機能を積極的に回復させる”というアルツハイマー病の根本的治療のためのストラテジーを確立することを目指した。
これまでに、アルツハイマー病モデルの5XFADマウスにおいて、HDAC3阻害剤は、マイクログリアを介して記憶改善作用を示すことを明らかにしてきた。
本年度は、HDAC3阻害剤を投与した際にマイクログリアから分泌される因子を同定した。本因子に対する機能阻害抗体を用いた時、HDAC3阻害剤による記憶改善作用が消失した。また、本因子を投与するのみで記憶障害を改善できることを明らかにした。以上のことから、本因子がHDAC3阻害剤による記憶回復作用に関与していることを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HDAC3阻害によりマイクログリアから分泌され、記憶回復に寄与する因子の同定に成功し、当初の目標を達成できたため。

Strategy for Future Research Activity

HDAC3阻害によりマイクログリアから分泌される因子が、ヒストン脱アセチル化を介しているのかを明らかにする。以上により、エピジェネティックなアルツハイマー病治療手法を提唱する。

Causes of Carryover

HDAC3阻害により分泌される因子機能をin vivoおよびin vitroの両方で証明する予定だったが、本年度はin vivoでの証明しかできなかったため、予算残が生じてしまった。本年度行えなかったin vitroの実験を次年度に行う際に、この残予算を用いる予定である。

  • Research Products

    (5 results)

All 2019

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Naringenin promotes microglial M2 polarization and Aβ degradation enzyme expression2019

    • Author(s)
      Yang Zhiyou、Kuboyama Tomoharu、Tohda Chihiro
    • Journal Title

      Phytotherapy Research

      Volume: 33 Pages: 1114~1121

    • DOI

      https://doi.org/10.1002/ptr.6305

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Development of New Therapies for Neurodegenerative Diseases <i>via</i> Axonal Growth2019

    • Author(s)
      Kuboyama Tomoharu
    • Journal Title

      YAKUGAKU ZASSHI

      Volume: 139 Pages: 1385~1390

    • DOI

      doi: 10.1248/yakushi.19-00147

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] HDAC3 inhibition ameliorates memory function via M2 skewing of microglia in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease.2019

    • Author(s)
      uboyama T, Tohda C.
    • Organizer
      NEURO2019(第42回日本神経科学大会、第62回日本神経化学会大会
  • [Presentation] HDAC3 inhibition ameliorates memory function via M2 microglia in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease.2019

    • Author(s)
      Kuboyama T, Tohda C.
    • Organizer
      Neuroscience 2019
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 神経変性疾患の根本治療を目指した和漢薬研究2019

    • Author(s)
      久保山友晴
    • Organizer
      第36回和漢医薬学会学術大会
    • Invited

URL: 

Published: 2021-01-27  

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