2020 Fiscal Year Annual Research Report

Development of therapeutic strategy for Alzheimer's disease via M2 microglia

Research Project

Project/Area Number	18K07389
Research Institution	Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
Principal Investigator	久保山友晴第一薬科大学, 薬学部, 准教授 (10415151)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	東田千尋富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (10272931)
Project Period (FY)	2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords	HDAC3 / アミロイドβ / マイクログリア / 軸索変性 / 記憶障害
Outline of Annual Research Achievements	アルツハイマー病では、脳内にアミロイドβが沈着し、炎症反応が誘発され、その結果神経回路網が破綻し、記憶障害となる。脳内の唯一の免疫細胞であるマイクログリアには、炎症性のもの (M1) と抗炎症性組織修復性のもの (M2) が存在する。私は、アルツハイマー病において、M1を減少させM2を増加させることができれば、記憶障害を改善できるのではないかと考えた。私は以前、ヒストンアセチル化酵素HDAC3を阻害することにより、損傷脊髄内でM1を減少させ、M2を増加させ、軸索伸長を誘発させ、結果として脊髄損傷マウスの運動機能が回復することを明らかにした。そこで本研究ではHDAC3阻害剤を用いて、M1の減少と M2の増加が、アルツハイマー病モデルマウスにおいて記憶を回復させるかどうか、そしてそれはどのような機序なのかを分子的に明らかにし、“マイクログリアの質的改善によって、病因を除去することに加え、失われた機能を積極的に回復させる”というアルツハイマー病の根本的治療のためのストラテジーを確立することを目指した。これまでに、アルツハイマー病モデルの5XFADマウスにおいて、HDAC3阻害剤は、マイクログリアを介して記憶改善作用を示すことを明らかにしてきた。また、HDAC3阻害剤によってマイクログリアから分泌され、記憶改善に寄与する因子を同定してきた。今年度はその因子がアミロイドβによって変性した軸索を正常化することを、in vitroおよびin vivoで明らかにした。