Elucidation of selective vulnerability in neurodegenerative diseases from the perspective of neuronal diversity acquisition and maintenance

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K07391
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 田辺 康人 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (10311309)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症

Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患においては、個々の疾患に特徴的な神経細胞が選択的な脆弱性を示し異常タンパク質蓄積による神経細胞死が時間経過とともに確実に伝播・進行する。神経変性疾患の病態解明のための核心的な問いは、どのような分子メカニズムにより個々の神経変性疾患において選択的な脆弱性ならびに病態の確実な進行性が賦与されるのかである。ALSにおいては中枢神経系の神経細胞のうち、皮質および脳幹・脊髄レベルの運動ニューロン(MN)が障害を受ける。脳幹・脊髄レベルのMNは、支配する骨格筋の収縮速度や疲労性に従って、S-MN（遅筋支配、疲労抵抗性）、FR-MN(速筋支配、疲労抵抗性）FFMN（速筋支配、易疲労性）に分類される。ALSにおいてはそれらすべてのMNが病初期から同様に障害を受けるのではなく、脳幹・脊髄レベルにおいてはFF-MNがより障害受けやすくS-MNは疾病の最終段階まで残るものが多いことが知られている。これはすなわちFF-MNとFR/S-MNの細胞内因的な特異性の違いにALSに対する脆弱性および抵抗性の謎を解く鍵があることを示唆する。FF-MNの細胞特異性を付与する細胞内因子の一つのin vivoでの高齢マウスで解析したところ、当該細胞内因子の細胞質での凝集体形成を認めた。核から細胞質へのたんぱく質の運搬にも関与しうる可能性が示唆された。in vitroにおいても強制発現系により同様に細胞質での凝集体形成を認め、TDP-43との共発現においてはTDP-43の凝集体形成も認めた。加齢とともに運動ニューロンに現れてくる核から細胞質への核内物質の移送の異常が引き起こされてTDP-43の細胞質での蓄積が起こる、もしくはその健常時にも加齢運動ニューロンで認められる移送メカニズムそのものが利用されることによりTDP-43の細胞質での凝集体形成が引き起こされるといった可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

COVID19による自宅待機

Strategy for Future Research Activity

現在の研究計画を遂行する

Causes of Carryover

次年度を最終年度として研究期間を延長した