Elucidation of the mechanisms of alloknesis (itch hypersensitivity) and development of treatment

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K07396
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 冨永 光俊 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (50468592)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高森 建二 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (40053144) ; 鎌田 弥生 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00410035) ; 本田 耕太郎 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (70803625)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: アロネーシス / CCK2受容体 / ドライスキン / ノックアウト / von Frey フィラメント

Outline of Annual Research Achievements

本年度はCCK1R及びCCK2Rノックアウトマウスを固体化し、現在実験に使用できるように交配・ジェノタイピング等を実施しながら、CCK8S誘発性アロネーシスの有無について解析中である。さらに本年度はR2年度に実施する予定であった研究計画「アロネーシスに対するCCK2Rブロッカーの有効性の検討」をアセトン/エーテル/水 (AEW)　処理ドライスキンモデルマウスを用いて評価した。
C57BL/6JマウスにAEW反復塗布を1日2回、計7日間実施した。AEW処理により皮膚乾燥が生じているか否かを確認するために、経表皮水分蒸散量及び角層水分量を測定した。その結果、コントロールとして設けた水処理のみ（W処理群）と比較して、AEW処理群では経表皮水分蒸散量の増加と角層水分量の低下が認められた。このことから、ＡＥＷ処理によってドライスキンが誘発されていることが示された。またドライスキン誘発性アロネーシスの有無を確認するために、AEW処理マウスに対してアロネーシスアッセイ（von Freyフィラメントによる機械刺激を与え、その直後に掻破するか否かを解析する方法）を行った。W処理群と比較して、AEW処理群ではアロネーシススコアが有意に高かったことから、先行研究と同様にAEW反復塗布によるドライスキンはアロネーシスを誘発することが示された。次に、AEWマウスにCCK2R拮抗薬(L-365,260等)を経口投与し、ドライスキン誘発性アロネーシスに対するCCK2R拮抗薬の有効性について検討した。CCK2R拮抗薬の経口投与は、自発運動量に影響せずに、ドライスキン誘発性アロネーシスを有意に抑制した。これらのことから、CCK2Rはドライスキンによるアロネーシスの誘発に部分的に関与していることが示唆された。以上より、CCK2R拮抗薬は少なくともドライスキンによって誘発されるアロネーシス（痒覚過敏）の治療に有効であることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、CCK1R及びCCK2Rノックアウトマウスの固体化に成功したこと、CCK2Rを標的とするドライスキン誘発性アロネーシスの治療法開発に繋がる成果が得られたことから、「おおむね順調に研究が進展した」と考えている。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、CCK2受容体ノックアウトマウスを用いた研究を展開することで、アロネーシスの発症におけるCCK/CCK2Rシステムの寄与度を明らかにしていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Robust induction of neural crest cells to derive peripheral sensory neurons from human induced pluripotent stem cells (2020)
  • Author(s): Umehara Yoshie、Toyama Sumika、Tominaga Mitsutoshi、Matsuda Hironori、Takahashi Nobuaki、Kamata Yayoi、Niyonsaba Francois、Ogawa Hideoki、Takamori Kenji
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-60036-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of kakato-tsurutsuru socks on dry heels in healthy volunteer subjects. (2020)
  • Author(s): Kamo A, Umehara Y, Negi O, Iwata M, Kamata Y, Suga Y, Ogawa H, Tominaga M, Takamori K.
  • Journal Title: J Dermatol Volume: 47 Pages: 413-417
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15235
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calcium-inducible MAPK/AP-1 signaling drives semaphorin 3A expression in normal human epidermal keratinocytes (2020)
  • Author(s): Kamata Y, Tominaga M, Umehara Y, Honda K, Kamo A, Moniaga CS, Komiya E, Toyama S, Suga Y, Ogawa H, Takamori K.
  • Journal Title: J Invest Dermatol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.01.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hydrogen sulfide may modulate the itch of human atopic dermatitis through altered expression of nerve elongation factors (2020)
  • Author(s): Moniaga CS, Kamata Y, Suga Y, Ogawa H, Tominaga M, Takamori K.
  • Journal Title: J Dermatol Sci Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2020.01.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between inflammatory bowel disease and pruritus (2020)
  • Author(s): Iwamoto S, Tominaga M, Kamata Y, Kawakami T, Osada T, Takamori K.
  • Journal Title: Crohns Colitis 360 Volume: - Pages: -
  • DOI: https://doi.org/10.1093/crocol/otaa012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Biological effects of IL-26 on T cell-mediated skin inflammation including psoriasis (2019)
  • Author(s): Itoh T, Hatano R, Komiya E, Otsuka H, Narita Y, Aune TM, Dang NH, Matsuoka S, Naito H, Tominaga M, Takamori K, Morimoto C, Ohnuma K
  • Journal Title: J Invest Dermatol Volume: 139 Pages: 878-889
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.09.037
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Relationship between the degrees of itch and serum lipocalin-2 levels in patients with psoriasis (2019)
  • Author(s): Aizawa N, Ishiuji Y, Tominaga M, Sakata S, Takahashi N, Yanaba K, UmezawaY, Asahina A, Kimura U, Suga Y, Takamori K, Nakagawa H
  • Journal Title: J Immunol Res Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1155/2019/8171373
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Plasma dynorphin A concentration reflects the degree of pruritus in chronic liver disease: a preliminary report (2019)
  • Author(s): Moniaga C, Iwamoto S, Kitamura T, Fujishiro M, Takahashi N, Kina K, Ogawa H, Tominaga M, Takamori K.
  • Journal Title: Acta Dermato-Venereologica Volume: 99 Pages: 442-443
  • DOI: 10.2340/00015555-3139
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Unilateral remission of psoriasis associated with a spinal arteriovenous malformation (2019)
  • Author(s): Watanabe D, Tominaga M, Matsuda H, Takamori K, Amano H
  • Journal Title: Acta Dermato-Venereologica Volume: 99 Pages: 681-682
  • DOI: 10.2340/00015555-3177
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dietary supplementation of omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid does not ameliorate pruritus in murine models of atopic dermatitis and psoriasi. (2019)
  • Author(s): Lee HC, Tominaga M, Honda K, Ooba M, Yasukawa K, Takahashi N, Okuno T, Takamori K, Yokomizo T
  • Journal Title: J Dermaol Sci Volume: 95 Pages: 130-133
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.07.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of 308 nm excimer light on skin microbiota in patients with atopic dermatitis. (2019)
  • Author(s): Kurosaki Y, Kamata Y, Tsurumachi D, Suga Y, Ogawa H, Tominaga M, Takamori K.
  • Journal Title: Photodermatol Photoimmunol Photomed Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/phpp.12531
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Investigation of the antipruritic mechanisms of kappa opioid receptor agonist in the murine spinal dorsal horn (2020)
  • Author(s): Honda K, Tominaga M, Kusube F, Yamakura F, Naito H, Ogawa H, Takamori K
  • Organizer: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [Presentation] カルシウムイオン濃度は正常ヒト表皮におけるセマフォリン3A遺伝子の発現制御に関与する (2020)
  • Author(s): 鎌田弥生、冨永光俊、本田耕太郎、Catharina Sagita Moniaga、古宮栄利子、外山扇雅、髙森建二
  • Organizer: 第38回サイトプロテクション研究会
• [Presentation] Successful treatment of excimer light laser in recalcitrant prurigo nodularis: Analysis of cutaneous nerve fibers (2019)
  • Author(s): Miyata K, Go U, Fujita M, Tominaga M, Suga Y, Takamori K, Mitsuishi T
  • Organizer: Japan-Singapore International Skin Conference 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A role of spinal cholecystokinin-8/cholecystokinin 2 receptor system in itch. (2019)
  • Author(s): Tominaga M, Honda K, Kusube F, Komiya E, Kosaka R, Takahashi N, Naito H, Yamakura F, Suga Y, Tomooka Y, Takamori K
  • Organizer: 24th World Congress of Dermatology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CD26/DPPIV regulates mechanical itch by enzymatic degradation of mu-opioid receptor ligands (2019)
  • Author(s): Komiya Y, Hatano R, Itoh T, Otsuka H, Ohnuma K, Tominaga M, MorimotoC, Takamori K
  • Organizer: 24th World Congress of Dermatology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The spinal cholecystokinin system functions in alloknesis induction (2019)
  • Author(s): Tominaga M, Honda K, Kusube F, Komiya E, Kosaka R, Takahashi N, Naito H, Yamakura F, Suga Y, Tomooka Y, Takamori K
  • Organizer: 28th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Possible role for CD26/DPPIV in regulation of mechanical itch (alloknesis) (2019)
  • Author(s): Komiya Y, Hatano R, Itoh T, Otsuka H, Ohnuma K, Tominaga M, Morimoto C, Takamori K
  • Organizer: 28th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Elucidation of the signaling pathway involved in Sema3A gene expression in normal human epidermal keratinocytes (2019)
  • Author(s): Kamata Y, Tominaga M, Umehara Y, Honda K, Kamo A, Toyama S, Suga Y, Takamori K
  • Organizer: 28th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effect of 308 nm excimer light on skin microbiota in patients with atopic dermatitis (2019)
  • Author(s): Kurosaki Y, Tsurumachi M, Kamata Y, Negi O, Suga Y, Tominaga M, Takamori K
  • Organizer: 28th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of spinal cholecyctokinin receptor 2 in alloknesis models (2019)
  • Author(s): Tominaga, Honda K, Kusube F, Komiya E, Takahashi N, Naito H, Suga Y, Takamori K
  • Organizer: 10th World Congress on Itch (WCI)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Calcium/MEK1/2/AP-1 signaling axis induces semaphorin 3A expression in normal human epidermal keratinocytes (2019)
  • Author(s): Kamata Y, Tominaga M, Umehara Y, Honda K, Kamo A, Moniaga CS, Komiya E, Toyama S, Suga Y, Takamori K
  • Organizer: 10th World Congress on Itch (WCI)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Possible regulation of mechanical itch by CD26/DPPIV (2019)
  • Author(s): Komiya Y, Hatano R, Itoh T, Otsuka H, Kamata Y, Honda K, Toyama S, Moniaga CS, Ohnuma K, Tominaga M, Morimoto C, Takamori K
  • Organizer: 10th World Congress on Itch (WCI)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dry skin-associated pruritus in ulcerative colitis patients: implication of unnoticed complication (2019)
  • Author(s): Iwamoto S, Tominaga M, Kamata Y, Kawakami T, Osada T, Takamori K
  • Organizer: 10th World Congress on Itch (WCI)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 痒みのメカニズム―皮膚から脊髄まで― (2019)
  • Author(s): 冨永光俊
  • Organizer: 第35回日本臨床皮膚科医会・臨床学術大会
  • Invited
• [Presentation] ドライスキンの痒みに対する保湿剤の作用メカニズムについて (2019)
  • Author(s): 冨永光俊
  • Organizer: 第160回浦安皮膚臨床懇話会
  • Invited
• [Presentation] Possible roles of eosinophil-sensory nerve communication in atopic dermatitis (2019)
  • Author(s): Toyama S, Sato-Fukami R, Ogawa H, Suga Y, Tominaga M, Takamori K
  • Organizer: 第118回日本皮膚科学会総会, 名古屋国際会議場
• [Presentation] Plasma dynorphin A level correlates with the degree of pruritus in chronic liver disease (2019)
  • Author(s): Moniaga CS, Iwamoto S, Kitamura T, Fujishiro M, Takahashi N, Kina K, Suga Y, Ogawa H, Tominaga M, Takamori K
  • Organizer: 第118回日本皮膚科学会総会
• [Presentation] 踵部皮膚乾燥に対するかかとつるつるソックス着用の影響 (2019)
  • Author(s): 加茂敦子、梅原芳恵、根木治、岩田まこ都、鎌田弥生、須賀康、小川秀興、冨永光俊、髙森建二
  • Organizer: 第118回日本皮膚科学会総会
• [Presentation] CD26/ dipeptidyl-peptidase IVは機械的かゆみの抑制因子である (2019)
  • Author(s): 古宮栄利子、波多野良、冨永光俊、伊藤匠、鎌田弥生、本田耕太郎、外山扇雅、カタリナサギタモニアガ、大沼圭、森本幾夫、高森建二
  • Organizer: 第24回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
• [Presentation] 脊髄動静脈奇形により片側性の寛解が得られた尋常性乾癬の1例 (2019)
  • Author(s): 渡部大輔、冨永光俊、松田浩則、髙森建二、天野博雄
  • Organizer: 第34回日本乾癬学会学術大会
• [Presentation] カルシウムによる正常ヒト表皮角化細胞の分化誘導はMAPK/AP-1経路を介してセマフォリン3Aの発現を一過性に促進する (2019)
  • Author(s): 鎌田弥生、冨永光俊、梅原芳恵、本田耕太郎、髙森建二
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] 皮膚の糖化抑制およびバリア機能の維持に有用な天然成分の評価 (2019)
  • Author(s): 山田祐太朗、枝亜希子、吉野崇、鈴木民恵、桜井哲人、松熊祥子、冨永光俊、髙森建二
  • Organizer: 第66回(2019) 日本生薬学会
• [Presentation] Effect of cholecystokinin 2 receptor antagonist on alloknesis in dry skin and aged mice (2019)
  • Author(s): Tominaga M, Honda K, Komiya E, Suga Y, Ogawa H, Takamori K
  • Organizer: 第44回日本研究皮膚科学会
• [Presentation] Hydrogen sulfide may modulate the itch of human atopic dermatitis through altered expression of nerve elongation factors (2019)
  • Author(s): Moniaga CS, Tominaga M, Kamata Y, Ogawa H, Takamori K
  • Organizer: 第44回日本研究皮膚科学会
• [Presentation] Effect of 308 nm excimer light on skin microbiota in patients with atopic dermatitis (2019)
  • Author(s): Kurosaki Y, Tsurumachi M, Kamata Y, Tominaga M, Suga Y, Takamori K
  • Organizer: 第44回日本研究皮膚科学会
• [Remarks] 順天堂かゆみ研究センター（JIRC）
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/jirc/
• [Remarks] かゆみと真剣勝負、かゆみの克服を目指して！
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/kayumi/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 抗がん剤による手足症候群の予防および治療剤 (2019)
  • Inventor(s): 鎌田弥生、冨永光俊、渕 信寛、山田尚弘、高森建二
  • Industrial Property Rights Holder: 鎌田弥生、冨永光俊、渕 信寛、山田尚弘、高森建二
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2019-126882号