2021 Fiscal Year Annual Research Report
Systematic analysis of Alzheimer's disease pathomechanisms utilizing genome editing technology
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18K07402
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
笹栗 弘貴 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 副チームリーダー (10783053)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / プレセニリン / アミロイドβ / 認知症 / モデルマウス / ゲノム編集 / 塩基編集 / ノックイン法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（AD）は、認知症の原因疾患として最多の疾患であり、原因不明の神経変性疾患である。プレセニリン１（PSEN1）遺伝子の変異は、常染色体優性遺伝形式を示す家族性ADにおいて最も頻度が高い原因遺伝子変異であり、これまでに300以上の変異が報告されているが、PSEN1変異によるAD発症のメカニズムは十分解明されていない。本研究課題では、最新のゲノム編集技術を駆使し、変異Psen1モデルマウスを複数系統作出した上で、詳細に生化学的・病理学的解析を行い、比較検証することで、特に脳内アミロイドβ（Aβ）産生プロファイルの異常とAD病態との関連に着目し、PSEN1変異によるAD発症の機序を解明することを目的とする。
2021年度は、前年度までに作製した複数の変異Psen1マウス系統を繁殖させ、App遺伝子にSwedish変異とIberian/Beyreuther変異を有するAppNL-Fマウスと交配し、脳内アミロイド産生プロファイルおよびアミロイド病理を評価した。その結果、AppNL-Fマウスと比較して病的Aβ産生量およびアミロイド斑が著しく増加しており、しかもヒトAD患者とよく類似した中心核を有するアミロイド斑（cored plaque）がみられることが判明した。さらに、ホモ接合型でこれらのPsen1およびApp変異を有するマウスでは2か月齢という若齢からアミロイド病理が確認されたことから、AD研究に非常に有用なモデルと考えられる。これらの研究成果は、原著論文（Sato K, et al. J Biol Chem 2021）にて報告した。
また、複数系統のPsen1変異マウスを比較したところ、胎生致死を免れる変異を有するマウスではNotchシグナル系をはじめ、γセクレターゼの標的分子の発現が保たれていることが示された。
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Research Products
(1 results)
