2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel, specific heterodimerized opioid agonists with less tolerance and side effects
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18K07404
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
上園 保仁 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20213340)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮野 加奈子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (50597888)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | オピオイド受容体 / GPCR / 二量体 / オピオイド耐性 / μδヘテロマー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
医療用麻薬であるオピオイド鎮痛薬は多くのがん患者の疼痛制御に用いられる。しかし長期使用により耐性、依存性、および便秘、呼吸困難などの副作用を惹起するため、副作用の少ない新規オピオイドの創製が大きな課題となってきた。近年μ、δ、κからなるオピオイド受容体が各々の受容体同士で二量体を形成し、中でもμおよびδで形成されるμ/δ二量体化受容体の選択的アゴニストとして見出されたML335はオピオイド耐性、および副作用を引き起こしにくい特性を有することが報告され、副作用の少ないオピオイド製剤としてμ/δ二量体化受容体特異的アゴニストを開発する研究が2013年以来注目されてきている(PNAS, 110: 12072-, 2013)。しかしながら当研究により、発表されたML335のμ/δ二量体化受容体アゴニストとしての選択性は低く、また同薬をベースとした臨床開発は現時点で行われていないことから、さらに選択的な化合物を創製する必要があると考えられた。
これらの点を鑑み、研究代表者はμ、δ受容体アゴニストの骨格に基づく新規概念に基づき合成された新規化合物を用いて、研究代表者の開発したμ/δ二量体化受容体を選択的にアッセイできる手法を用い、新規に合成されたμ/δ二量体選択的アゴニストのスクリーニングを行ってきた。
本研究において、私たちはμ受容体およびδ受容体自身への親和性が低く、μ/δ二量体化受容体に対してはML335の親和性を10倍以上上回るμ/δ二量体化受容体選択的アゴニストを4種類創製することができた。さらに本化合物をリードとして新たな化合物を10種類作製した。今後は同化合物の特性をさらに詳しく解析し、加えて動物実験を行い、最適化された化合物の企業への導出活動を行っていく予定である。
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