Comprehensive study of "molecular-controlled cell death and autophagy" in dementia and cerebrovascular disease in the elderly

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K07426
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52010:General internal medicine-related
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: TAKAHIKO UMAHARA 東京医科大学, 医学部, 客員教授 (70266477)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 秋元 治朗 東京医科大学, 医学部, 教授 (10212440) ; 羽生 春夫 東京医科大学, 医学部, 特任教授 (10228520) ; 清水 聰一郎 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10385031) ; 平尾 健太郎 東京医科大学, 医学部, 講師 (40516639) ; 河野 道宏 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (50718707) ; 橋本 孝朗 東京医科大学, 医学部, 准教授 (60266517)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 血管性認知症 / 脳血管障害 / 頚動脈プラ-ク / オ－トファジ－ / Beclin1 / 14-3-3蛋白 / HMGB1 / リン酸化TDP-43

Outline of Final Research Achievements

Dementia and cerebrovascular accidents are the two major neurological disorders of the elderly. The true pathological condition is nerve cell death, and "autophagy" is also involved. Autophagy is the action by which cells decompose and reuse unnecessary proteins in themselves. When 14-3-3 protein binds to Beclin1, autophagy is suppressed and activated by binding to HMGB1. We confirmed the new finding, Beclin1 localization in human carotid plaque / cerebral arteriosclerotic lesions, and confirmed co-localization with 14-3-3 protein and HMGB1. Beclin1 control may be involved in autophagy control.
Localization of TDP-43, the causative protein of frontotemporal dementia, in internal carotid artery plaque, cerebral arteriosclerosis, and chronic cerebral infarction, 14-3-3 protein, co-localization with HMGB1　confirmed.

Free Research Field

神経科学　神経病理学　脳神経内科学　脳卒中学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

認知症と脳血管障害は高齢者の２大神経疾患である。認知症の真の病態は大脳皮質神経細胞死で、脳梗塞では虚血性神経細胞死である。よって両疾患の本質的治療ターゲットは神経細胞死抑制である。最近「オ－トファジ－」の神経細胞死への関与が指摘された。Beclin-1に14-3-3蛋白が結合するとオ－トファジ－は抑制され、HMGB1との結合で活性化する。３物質の共局在の知見はこれまでにないが今回確認した。Beclin1の制御はオートファジ－制御に寄与しうる。
前頭側頭型認知症の原因蛋白のひとつであるの脳動脈硬化巣と慢性期脳梗塞での局在を確認した。これは血管性認知症の治療法開発に寄与する