2019 Fiscal Year Research-status Report
ドラッグ・リポジショニングによるアルツハイマー型認知症新規治療薬の基礎研究
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18K07460
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
柳井 修一 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (60469070)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / 記憶 / 学習 / シロスタゾール / ドネペジル / ドラッグ・リポジショニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、「シロスタゾールがアルツハイマー型認知症の認知機能低下を改善する」という仮説を検証し、シロスタゾールをアルツハイマー型認知症治療薬として展開するための基礎研究を行う。また、シロスタゾールとドネペジルの2剤併用の有効性を明らかにする。アルツハイマー型認知症の治療を指向した基礎研究を実施するにあたり、ヒトのアルツハイマー病で認められる認知機能低下と脳内病変を再現する遺伝子改変マウスは必要不可欠である。
アミロイドβ前駆タンパク質（APP）を過剰発現することで作出されている3xTgマウスでは、18ヶ月齢における各種行動解析と組織学的解析が終了し、記憶機能の障害および脳内でのアミロイドβ沈着は認められなかった。交配を進めるうちに遺伝子組み換えのエラーが発生し、導入遺伝子が染色体上にコピーされなくなったと考えられる。
過年度に年齢依存的な記憶障害と脳内アミロイドのβ沈着を確認できたAPP-KI NLマウス（以下NLマウス）に対して、シロスタゾール投与の効果を検討した。被験体が6ヶ月齢に達したときからシロスタゾールは飼料に混ぜること（混餌）で与え、飼料中のシロスタゾール濃度は0もしくは1.5%とした。シロスタゾールを6ヶ月間投与した後に行った水迷路課題では、シロスタゾール飼料投与NLマウスの成績は統制飼料投与NLマウスよりも優れていることが示された。しかしながら、NLマウスの同腹統制系統ではシロスタゾールの効果が認められなかった。
本年度の成果は、現在抗血小板薬として臨床で用いられているシロスタゾールをアルツハイマー型認知症治療薬として用いることができる可能性を示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究で用いる2系統のアルツハイマー病モデルマウス（3xTg及びNLマウス）について、薬物非投与下での行動学的・組織学的基礎データの取得が完了した。
3xTgマウスでは、18ヶ月齢までのいずれの月齢でも記憶機能の障害および脳内でのアミロイドβ沈着は認められなかった。交配を進めるうちに遺伝子組み換えのエラーが発生して導入遺伝子が染色体上にコピーされなくなったと考えられ、3xTgマウスをアルツハイマー病モデルマウスとして用いることは困難と判断した。
NLマウスでは、統制系統と比較して12ヶ月齢で記憶・学習障害が認められること、また海馬と新皮質を中心としてアミロイドβの沈着が認められることが明らかになった。6ヶ月間のシロスタゾール単独投与を行うことにより、12ヶ月齢NLマウスの記憶・学習障害を改善できることを明らかにした。次年度は本成果を基礎データとしてシロスタゾール単独投与下での追試を行うとともに、シロスタゾールとドネペジルの2剤併用がアルツハイマー病の病態に及ぼす効果を検討する。
以上の進捗状況から、おおむね順調に進展していると判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
3xTgマウスでは、18ヶ月齢までのいずれの月齢でも記憶機能の障害および脳内でのアミロイドβ沈着は認められなかった。当初はマウスの老化が不十分な可能性があると考えた。しかしながら、18ヶ月齢でもアルツハイマー様の病態が認められなかったことから、3xTgマウスをアルツハイマー病モデルマウスとして用いることは困難と判断した。
NLマウスにおけるシロスタゾール単独投与のデータ取得は概ね終了した。NLマウスの同腹統制系統ではシロスタゾールの効果が認められなかったことを考慮し、今後、シロスタゾール単独投与下での追試を行う。また、シロスタゾールとドネペジルの2剤併用がアルツハイマー病の病態に及ぼす効果を検討する。シロスタゾールの投与方法は混餌、ドネペジルの投与方法は飲水（慢性投与）とする。シロスタゾールの単独投与、あるいはシロスタゾールとドネペジルの2剤併用がアミロイドβの代謝に与える影響を解析するため、行動評価の終了後には免疫組織化学染色によりアミロイドβを定量化する。さらに、NLマウスを用いてPETアミロイドイメージングを行う。
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[Presentation] Amelioration of potentially harmful oxidative and nitrosative protein modifications by regular exercise in aged animals: A molecular mechanism of the beneficial effects2019
Author(s)
Sataro Goto, Shuo-wen Chang, Shohei Shinozaki, Shuichi Yanai, Hideko Nakamoto, Ayako Matsumoto, Hisashi Naito, Hiroyuki Kobayshi, Masao Kaneki, Shogo Endo, & Zsolt Radak
Organizer
11th International Association of Gerontology and Geriatrics Asia/Oceania Regional Congress
Int'l Joint Research
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