2020 Fiscal Year Annual Research Report
Behavioral study on the novel anti-dementia drug repurposed as treatment for the Alzheimer's disease
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18K07460
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
柳井 修一 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (60469070)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / 記憶 / 学習 / シロスタゾール / ドネペジル / ドラッグ・リポジショニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、「シロスタゾールがアルツハイマー型認知症の認知機能低下を改善する」という仮説を検証し、シロスタゾールをアルツハイマー型認知症治療薬として展開するための基礎研究を行う。また、シロスタゾールとドネペジルの2剤併用の有効性を明らかにする。被験体としてヒトのアルツハイマー型認知症と類似した病態を呈する2系統のアルツハイマー病モデルマウスを用い、ホームケージ内活動量やオープンフィールドなどの一般行動解析、またモリス水迷路課題や恐怖条件づけ課題などの学習課題を組み合わせた行動テストバッテリーにより各種行動を評価した。
アミロイドβ前駆タンパク質（APP）を過剰発現することで作出されている3xTgマウスでは、18ヶ月齢までに記憶障害および脳内でのアミロイドβ沈着は認められなかった。交配を進めるうちに遺伝子組み換えのエラーが発生し、導入遺伝子が染色体上にコピーされなくなったと考えられ、3XTgマウスをアルツハイマー病モデルとして用いることは困難と判断した。
最終年度には、年齢依存的な記憶障害と脳内アミロイドβの沈着を確認できたAPP-KI NLマウス（以下NLマウス）について、シロスタゾールとドネペジルの2剤併用の効果を検討した。被験体が9ヶ月齢に達したときからシロスタゾールは混餌投与とし、飼料中のシロスタゾール濃度は0もしくは0.3%とした。また、ドネペジルは飲水投与とし、濃度は0もしくは0.3mg/kgBW/dayとした。投与開始から3ヶ月後に行った水迷路課題では、２剤投与NLマウスの成績は統制飼料、飲用水投与NLよりマウスよりも優れていることが示された。
本研究の成果から、シロスタゾールとドネペジルの２剤併用がアルツハイマー型認知症の治療戦略として用いることができる可能性が示唆された。
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