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2020 Fiscal Year Research-status Report

Development of a genotype-dependent therapeutic strategy for preventing venous thromboembolism

Research Project

Project/Area Number 18K07486
Research InstitutionNakamura Gakuen College

Principal Investigator

津田 博子  中村学園大学, 流通科学研究所, 客員研究員 (30180003)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 能口 健太  中村学園大学, 栄養科学部, 助手 (90757494)
宮 真南  中村学園大学, 栄養科学部, 助手 (30828182)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
KeywordsプロテインS / 遺伝性血栓性素因 / 若年日本人女性 / 予防治療戦略 / 食因子
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、血液凝固制御因子protein S (PS)の遺伝子多型 PS Tokushima (PS p.Lys196Glu)に起因する静脈血栓塞栓症の発症予防を目的として、新たな治療戦略の確立とその分子機序解明を目指している。PS活性は高エストロゲン状態では低下するため若年女性を対象としている。
1.若年女性の遺伝素因の検討と血中PS活性に影響をおよぼす候補食因子の探索:中村学園大学女子大学生を含む日本人健常者1,031名、静脈血栓塞栓症患者446名の遺伝子解析の結果、PS Tokushima変異のアレル頻度は健常者1.12%、静脈血栓塞栓症患者2.35%であり、変異アレル保有は深部静脈血栓症の弱いリスク要因となるが、肺血栓塞栓症のリスク要因とはならないことを明らかにした。さらに、日本、韓国、シンガポール、ハンガリー、ブラジルの健常者1,789名、静脈血栓塞栓症患1,061名の遺伝子解析により、PS Tokushima変異は日本人固有の遺伝性血栓性素因であることを明らかにした。
2. 介入研究による候補食因子の有効性の確認:PS Tokushima変異アレルを有さない野生型ホモ接合体の女子大学生12名を対象として、早朝空腹時にエネルギー量を一致させた高脂肪食または高炭水化物食をクロスオーバー法にて摂取させ、摂取前、摂取2.5時間後、5.5時間後の血中総PS抗原量、総PS活性、身体・血液指標を検討したところ、血中総PS抗原量、総PS活性はいずれの食事摂取によっても変動せず、血中アポC-Ⅱ、LDLコレステロール、トリグリセリド、グルコース、インスリンなどの脂質・糖質代謝指標と関連しなかった。
3. 候補食因子による肝細胞のPS発現調節のメカニズム解明:ヒト肝細胞株HepG2の培養液中のグルコース濃度低下によるPS遺伝子発現抑制に関与する転写因子について検討中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

中村学園大学女子大学生に加えて、日本、韓国、シンガポール、ハンガリー、ブラジルの共同研究機関の健常者および静脈血栓塞栓症患者についてPS Tokushima変異のアレル頻度とオッズ比を解析した結果、PS Tokushima変異が日本人固有の遺伝性血栓性素因であり、変異アレル保有は深部静脈血栓症の弱いリスク要因となるが、肺血栓塞栓症のリスク要因とはならないことを明らかにし、英文論文として発表した(Tsuda H. et al., 2020)。
PS Tokushima変異アレルを保有しない女子大学生176名の血中総PS抗原量は、我々の過去の報告(Otsuka Y.et al., 2018)と同様に血中LDLコレステロール、アポC-II、HbA1cと強く正に相関するが、食事調査により推定されるエネルギー摂取量、栄養素等摂取量、食品群別摂取量とは関連しないことを明らかにした。さらに、PS Tokushima変異アレルを保有しない女子大学生12名を対象とした高脂肪食と高炭水化物食による介入研究では、血中総PS抗原量、総PS活性は摂食前後で変動せず、血中脂質糖質代謝指標のいずれとも関連しなかった。したがって、我々が中年肥満女性および若年非肥満女性の横断研究で明らかにした血中総PS抗原量とアポC-II、LDLコレステロール、トリグリセリド、HbA1cなどとの関連は、特定の食因子摂取によるものではなく、体内での脂質糖質代謝に関連することが示唆された。
これらの疫学研究の成果を参考にして、ヒト肝細胞株HepG2の培養液中のグルコースによるPS遺伝子発現制御について解析中である。

Strategy for Future Research Activity

2018~2020年度の女子大学生を対象とした横断研究および介入研究では、血中PS抗原量、総PS活性に影響を及ぼす食因子は同定されなかった。しかし、ヒト肝細胞株HepG2のPS遺伝子発現は培養液中のグルコース濃度低下で有意に低下することを確認した。今後はこれらの研究成果を論文にまとめ公表する予定である。

Causes of Carryover

2020年度の直接経費は約177万円であったが、COVID-19防止のため研究遂行に支障をきたし、約70万円を2021年度に繰り越した。使用計画としては、データ解析のための環境整備にともなう物品費20万円、旅費10万円、論文投稿費30万円、その他約10万円を予定している。

  • Research Products

    (12 results)

All 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (4 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (3 results) Book (1 results)

  • [Int'l Joint Research] CHA University College of Medicine(韓国)

    • Country Name
      KOREA (REP. OF KOREA)
    • Counterpart Institution
      CHA University College of Medicine
  • [Int'l Joint Research] University of Debrecen(ハンガリー)

    • Country Name
      HUNGARY
    • Counterpart Institution
      University of Debrecen
  • [Int'l Joint Research] Singapore General Hospital(シンガポール)

    • Country Name
      SINGAPORE
    • Counterpart Institution
      Singapore General Hospital
  • [Int'l Joint Research] Federal University of Minas Gerais(ブラジル)

    • Country Name
      BRAZIL
    • Counterpart Institution
      Federal University of Minas Gerais
  • [Journal Article] Recommendations for Clinical Laboratory Testing for Protein S Deficiency2021

    • Author(s)
      Marlar R.A., Gausman J.N., Tsuda H., Rollins-Raval M.A., Brinkman H.J.M.
    • Journal Title

      J Thromb Haemost.

      Volume: 19 Pages: 68-74

    • DOI

      10.1111/jth.15109

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Racial differences in protein S Tokushima and two protein C variants as genetic risk factors for venous thromboembolism.2020

    • Author(s)
      Tsuda H., K. Noguchi K., Oh D., Bereczky Z., Lee L. H., Kang D., Dusse L.M.S., Carvalho M.G., Morishita E.
    • Journal Title

      Res Pract Thromb Haemost

      Volume: 4 Pages: 1295-1300

    • DOI

      10.1002/RTH2.12440

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Food intake and dietary patterns that affect urinary sodium excretion in young women.2020

    • Author(s)
      Yasutake K., Imai K., Abe S., Iwamoto M., Kawate, H., Moriguchi R., Ono M., Ueno H., Miya M,. Tsuda H., Nakano S
    • Journal Title

      J Clin Hypertens

      Volume: 22 Pages: 1090-1097

    • DOI

      10.1111/jch.1390

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 特発性血栓症-遺伝性血栓性素因によるものに限る-2020

    • Author(s)
      津田博子
    • Journal Title

      検査と技術

      Volume: 48 Pages: 557-563

  • [Presentation] 日本人若年成人女性におけるβ3アドレナリン受容体遺伝子多型Trp64Argと脂質代謝指標および尿酸値との関連2020

    • Author(s)
      宮真南、能口健太、河手久弥、津田博子
    • Organizer
      第42回日本臨床栄養学会総会、第41回日本臨床栄養協会総会、第18回大連合大会
  • [Presentation] 女子学生の食生活リテラシーと食行動、健康状態との関連2020

    • Author(s)
      森口里利子、宮真南、阿部志麿子、今井克己、岩本昌子、安武健一郎、小野美咲、上野宏美、能口健太、川﨑遥香、市川彩絵、鬼木愛子、前田翔子、河手久弥、津田博子、中野修治
    • Organizer
      第67回日本栄養改善学会学術総会
  • [Presentation] 大学付属医療施設栄養クリニックでの参加型臨床教育実習の教育効果2020

    • Author(s)
      小野美咲、今井克己、岩本昌子、大和孝子、安武健一郎、竹嶋美夏子、森口里利子、能口健太、安藤優加、川﨑遥香、鬼木愛子、前田翔子、宮真南、上野宏美、中野修治
    • Organizer
      第67回日本栄養改善学会学術総会
  • [Book] Nブックス・五訂応用栄養学2020

    • Author(s)
      津田博子、麻見直美、勝野由美子、五関正江、古閑美奈子、佐久間理英、白木啓三、星清子、松田早苗、松本晴海、山口敦子、大和孝子
    • Total Pages
      280
    • Publisher
      建帛社
    • ISBN
      978-4-7679-0648-5

URL: 

Published: 2021-12-27  

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