2020 Fiscal Year Research-status Report
Tau pathology associated from cerebral amyloid angiopathy by molecular PET images and CSF analyses
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18K07491
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
池田 将樹 埼玉医科大学, 保健医療学部, 教授 (50222899)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 佳生 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00282400) [Withdrawn]
対馬 義人 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20375546) [Withdrawn]
藤田 行雄 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (70420172) [Withdrawn]
山崎 恒夫 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (80200658) [Withdrawn]
笠原 浩生 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80781898) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 脳アミロイドアンギオパチー / アルツハイマー病 / 脳脊髄液 / ロゴペニック失語 / 後部脳萎縮症 / アポリポ蛋白E遺伝子 / 11C PiB-PET / 18F THK5351-PET |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（AD）の4病型（早期発症AD、後期発症AD、発語減少ロゴペニック型（lvPPA）、後部脳萎縮型（PCA））について微小出血（CMB）、脳脊髄液（CSF）、脳画像のバイオマーカーを分析し、lvPPAにおいてCMBの分布との関連、CSF neurofilament light chain (NFL)が他の3病型に比して有意に高値であることから、同病型におけるCMBと神経変性と軸索変性の関係性を明らかにした（Ikeda M et al. Front Neurol 2021. Apr 6;12:543866）。世界的にも稀少であるAPOEε2ホモ接合体を有するAD症例において、低アポリポ蛋白B血症、多発皮質脳表ヘモジデリン沈着を認め、脳アミロイドアンギオパチー（CAA）による再発性脳葉出血を呈し、血管Aβの病理を確認し得たADを世界で初めて発表した（Ikeda M et al. Front Neurol in press, Manuscript ID: 645625）。同症例では、11C PiB-PETによる脳皮質Aβの蓄積とともに、18F THK5351-PETによりタウ蓄積、MAO-B高密度部位である基底核とともにCAA脳出血、皮質脳表ヘモジデリン沈着部位と錐体路病変に伴うastrogliosisを反映する所見を得た（Ikeda M et al. Front Neurol in press, Manuscript ID: 645625）。THK5351 PETによるタウとCAAによるCAA脳出血およびアストロサイト反応（astrogliosis）の部位が画像として視覚化されたことは、ADにおけるCAAの病態を解釈するうえで価値があると考えた。また本例は低アポリポ蛋白B血症による低脂血症がみられ、今後、CAAによる脳出血との関連を検討する必要があるものと考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アルツハイマー病（AD）の4つの臨床的病型について微小出血（CMB）、各種バイオマーカーを分析し、発語減少ロゴペニック型ADではCMBの左側優位の局在とCSF NFLが他群に比して高値を示し、脳アミロイドアンギオパチー（CAA）と神経変性、軸索変性の関連を報告した（Ikeda M et al. Front Neurol 2021. Apr 6;12:543866）。また、APOEε2ホモ接合体を有し、多発皮質脳表ヘモジデリン沈着を認め、再発性脳葉出血を呈し、血管Aβの病理を確認し得たADを発表した（Ikeda M et al. Front Neurol in press, Manuscript ID: 645625）。同症例では、11C PiB-PETによるAβの蓄積とともに、18F THK5351-PETによりAD病理のタウ蓄積、CAA脳出血と錐体路病変に伴うastrogliosisを反映する所見を得た（Ikeda M et al. Front Neurol in press, Manuscript ID: 645625）。同症では低アポリポ蛋白B血症がみられているため、脂質異常症関連遺伝子の分析を行い、CAA脳出血との関連性を検討し、いくつかの結果を得ており、論文作成中である。また、他のAPOE遺伝子多型AD（ε4/ε4、ε3/ε3など）のCAAの脳（血管）病理と比較検討を進めている。骨Paget病および前頭側頭型認知症を伴う封入体ミオパチー（IBMPFD）において、CSFのNFLとYKL-40が非認知症群に比して高値を呈し、ADとともにbvFTDと同レベルの増加を示した。同病において、軸索変性、グリア性神経炎症を伴う神経変性を反映した結果であることが示唆された（Ikeda M et al. Front Neurol. 2020. Aug 11;11:757）。
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| Strategy for Future Research Activity |
課題研究遂行にやや遅れがみられたが、脳アミロイドアンギオパチー（CAA）、特に大脳微小出血の分布/個数とADの臨床病型の関係性、発語減少ロゴペニック型ADとCSF NFL（軸索変性マーカー）との有意な関連について英文誌にて報告した（前述）。世界的にも稀であるAPOEε2ホモ接合体を保有し、多発性皮質脳表ヘモジデリン沈着と再発性脳出血を呈するAD症例において、11C PiB-PETにて大脳皮質にβアミロイド陽性所見、18F THK5351-PETにてタウ蓄積、脳出血とWaller変性に関わるastrogliosisを反映する所見を認め、さらに特異な低アポB血症も認められた（前述）。APOEε2ホモ接合体AD症例については、脂質異常関連遺伝子解析を進め、いくつかの結果を得ており、CAA（AD脳出血）と脂質遺伝子異常の関連について論文作成中である。また、APOEε2ホモ接合体AD症例と他のAPOE遺伝子多型を有するAD症例の脳血管を含めた病理学的比較検討を行い、差異を明らかにしていく。CAAおよびADに伴う脳血管障害については未だに不明な部分が多いが、生化学/遺伝子、病理学的解析を行い、CAAの病態、グリアの活動や神経変性に関してさらに解明して行きたい。
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| Causes of Carryover |
追加実験必要の可能性があり、消耗品購入の可能性があるため、次年度使用額が生じた。免疫染色での抗体の購入、脳脊髄液蛋白測定のELISAキットの購入が予定されている。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Recurrent Lobar Hemorrhages and Multiple Cortical Superficial Siderosis in a Patient of Alzheimer’s Disease with Homozygous APOE e2 Allele Presenting Hypobetalipoproteinemia and Pathological Findings of 18F-THK5351 PET2021
Author(s)
Ikeda M, Okamoto K, Suzuki K, Takai E, Kasahara H, Furuta N, Furuta M, Tashiro Y, Shimizu C, Shoji M, Takatama S, Naito I, Sato M, Sakai Y, Amari M, Takatama M, Takahashi M, Higuchi T, Tsushima Y, Yokoo H, Kurabayashi M, Ishibashi S, Ishii K, Ikeda Y.
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Journal Title
Frontiers in Neurology
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A New Serum Biomarker Set to Detect Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease by Peptidome Technology.2020
Author(s)
Abe K, Shang J, Shi X, Yamashita T, Hishikawa N, Takemoto M, Morihara R, Nakano Y, Ohta Y, Deguchi K, Ikeda M, Ikeda Y, Okamoto K, Shoji M, Takatama M, Kojo M, Kuroda T, Ono K, Kimura N, Matsubara E, Osakada Y, Wakutani Y, Takao Y, Higashi Y, Asada K, Senga T, Lee LJ, Tanaka K.
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Journal Title
J Alzheimers Dis
Volume: 73
Pages: 217-227
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Lobar Hemorrhages and Cortical Superficial Siderosis in AD with APOE e2/e2 and THK5351 PET findings2021
Author(s)
Masaki Ikeda, Koichi Okamoto, Keiji Suzuki, Eriko Takai, Hiroo Kasahara, Natsumi Furuta, Minori Furuta, Chisato Shimizu, Yasujirou Sakai, Masakuni Amari, Masamitsu Takatama, Tetsuya Higuchi, Yoshito Tsushima, Hideaki Yokoo, Shun Ishibashi, Masahiko Kurabayashi, Kenji Ishii, Yoshio Ikeda
Organizer
第62回日本神経学会学術大会
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