2021 Fiscal Year Research-status Report
Tau pathology associated from cerebral amyloid angiopathy by molecular PET images and CSF analyses
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18K07491
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
池田 将樹 埼玉医科大学, 保健医療学部, 教授 (50222899)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 佳生 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00282400) [Withdrawn]
対馬 義人 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20375546) [Withdrawn]
藤田 行雄 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (70420172) [Withdrawn]
山崎 恒夫 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (80200658) [Withdrawn]
笠原 浩生 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80781898) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 脳アミロイドアンギオパチー / アルツハイマー病 / 脳脊髄液 / タウ / アミロイドβ / アポリポ蛋白E遺伝子 / 11C PiB-PET / 18F THK5351-PET |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（AD）の脳脊髄液（CSF）マーカーとして、Aβ、タウ以外に、軸索障害マーカーであるNeurofilament light chain (NFL)とグリア性神経炎症マーカーであるChitinase-3 like 1 protein（YKL-40）が増加することを示し、脳アミロイドアンギオパチー（CAA）の一種である脳葉微小出血（CMB）を有するAD臨床4病型（早期発症記憶障害型、後期発症型記憶障害型AD、発語減少（ロゴペニック）型AD、後部脳萎縮型AD）の4群間において、lvPPA-ADではCMBの左側偏在、CSFにてNFL高値を認め、CMB数/分布と神経軸索障害による神経変性との有意な関連を報告した（Ikeda M et al. Front Neurol 2021）。極稀少頻度であるアポリポ蛋白E遺伝子（APOE）ε2はAD発症に保護的因子とされている一方、CAAに伴う脳葉出血の高リスク因子であることが報告されている。今回、我々はアポリポ蛋白遺伝子（APOE）ホモ接合体ε2/ε2を有し、11C PiB-PET陽性、再発性脳葉出血、低アポリポ蛋白B血症、低LDLC血症、18F-THK5358 PETによるタウおよびCAA関連astrogliosisを反映する画像所見、脳生検による血管Aβ病理所見を確認したAD症例を世界で初めて発表した（Ikeda M et al. Front Neurol 2021）。さらに、次世代シーケンス（NGS）解析により、同症例が複数の脂質異常症関連遺伝子（APOB、PCSK9、LDLRAP1、MTPT1）にて複数の変異を認めるpolygenic variantsを明らかにした。APOEε2/ε2症例のCAA病理と脂質異常症関連遺伝子の変異については、今まで報告のない新しい知見である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ADにおいては非認知症対照群に比して、CSF中のNFL、YKL-40が有意に増加し、ADの臨床病型に関して、発語減少型ADではCSF NFLが他のAD病型より有意に上昇し、脳葉微小出血（CMB）の分布と数が軸索変性とAD病型に影響を与えることを示した（Ikeda M et al. Front Neurol 2021）。再発性脳出血を認めるAD症例において分子PET画像18F THK5358 PETにて稀少遺伝子型であるAPOEε2/ε2症例において大脳皮質のタウ集積とともに脳葉脳出血、脳表ヘモジデリン沈着（cSS）に伴うastrogliosisとワーラー変性を示す所見を得た（Ikeda M et al. Front Neurol 2021）。さらに同症例では複数の脂質異常症関連遺伝子（APOB、PCSK9、LDLRAP1、MTPT1）にて複数の変異を認めるpolygenic variantsを明らかにした（Ikeda M et al. Neurogenetics 2021）。脳葉出血、cSS、CMBのCAAを呈するAD症例群のタウ、アミロイドの病理について、現在、英文誌に投稿中である。脳葉出血、cSS、脳葉CMBを呈するAPOE遺伝子（ε2/ε4、ε3/ε4、ε4/ε4、ε3/ε3）保有AD症例において脂質異常症を認めており、次世代シーケンス遺伝子解析（NGS）にてAPOE遺伝子多型と脂質異常症関連遺伝子を解析し、CAA、タウ病理との関連をさらに多数症例にて検討する。
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| Strategy for Future Research Activity |
超高齢社会である本邦において、ADおよびCAAの頻度は今後も高まるものと想定される。ADさらにCAAによる認知機能障害の病態解明と防止策は緊急の課題である。MRI脳画像にて脳葉出血、脳表ヘモジデリン沈着（cSS）、微小出血（CMB）を呈し、APOE遺伝子（ε2/ε4、ε3/ε4、ε4/ε4、ε3/ε3）を保有するAD-CAA症例群において血清脂質異常を認めており、APOE遺伝子多型と脂質異常症関連遺伝子を解析し、CSFマーカー分析を行い、（脳血管および脳実質）アミロイドβ、タウ病理と軸索障害神経変性、グリア性神経炎症の関連をさらに検討する。ADおよびCAAの病態解明を進めることで治療法の開発につながり、また、ケアのあり方を改善することで、高齢認知症者の生活の質（QOL）の維持・向上に結び付けたい。
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| Causes of Carryover |
新型コロナ感染により、予定された実験が行えず、試薬の購入がされなかったため、次年度使用額が生じた。今年度は実験を行うため、試薬購入に使用する。
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[Presentation] Lobar Hemorrhages and Cortical Superficial Siderosis in AD with APOE ε2/ε2 and THK5351 PET findings2021
Author(s)
Ikeda M, Okamoto K, Suzuki K, Takai E, Kasahara H, Furuta N, Furuta M, Shimizu C, Sakai Y, Amari M, Takatama M，Higuchi T, Tsushima Y, Yokoo H，Ishibashi S，Kurabayashi M，Ishii K, Ikeda Y.
Organizer
第62回日本神経学会学術大会
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[Presentation] Lobar Hemorrhages and Cortical Superficial Siderosis in AD with APOE ε2/ε2 and THK5351 PET findings2021
Author(s)
Ikeda M, Okamoto K, Suzuki K, Takai E, Kasahara H, Furuta N, Furuta M, Shimizu C, Sakai Y, Amari M, Takatama M, Higuchi T, Tsushima Y, Yokoo H, Ishibashi S, Kurabayashi M, IshiiK, Ikeda Y
Organizer
第11回日本脳血管・認知症学会学術集会（VAS COG J 2021）
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