Identification of causative genes for hereditary spastic paraplegia

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07495
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: 瀧山 嘉久 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (00245052)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高 紀信 山梨大学, 大学院総合研究部, 臨床助教 (00622557) [Withdrawn] ; 一瀬 佑太 山梨大学, 大学院総合研究部, 臨床助教 (90644782)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 遺伝性痙性対麻痺 / 遺伝子 / 分子病態 / ALDH18A1 / REEP2

Outline of Annual Research Achievements

今年度は、1. 末梢神経障害と痙性対麻痺の表現型を持つ1家系についてハプロタイプ解析を行い、CMT1A家系の中にALDH18A1新規変異が発生したことをはじめて見出した（BMC Neurol 2021）。2. 若年発症の常染色体優性遺伝性痙性対麻痺 （AD-HSP）家系についてエクソーム解析を行い、世界で2家系目のSPG72 (REEP2変異) を見出した (J Hum Genet 2021)。3. 欧米施設との共同でのadaptor protein complex-4 associated hereditary spastic paraplegia (HSP) の臨床・分子病態の解析を行った (Brain 2020) 。4. JASPACに登録された家系の中からまれなSPG78 (ATP13A2変異) (Neurol Genet 2020)、VCP変異変異を持つPaget病を伴うHSP (Intern Med 2021) について新規遺伝子変異を見出した。
3年間の研究期間を通して、欧米施設とは独立してHSPの新規原因遺伝子であるUBAP1 (SPG80) をはじめて同定した (J Hum Genet 2019)。現在、UBAP1のknock-in mouseを作成してmutant mouseはヒトと同じ表現型をとることを見出している。今後、薬剤スクリーニングを行い、治療法の開発に繋げたいと考えている。その他、最初の2年間の研究でSPG4 (J Neurol Sci 2019)、SPG5 (Intern Med 2019)、SPG9B (J Hum Genet 2018)、SPG11 (Intern Med 2018)、SPG15 (Neurol Sci 2019)、SPG46 (eNeurologicalSci 2020)、SPG57 (J Hum Genet 2019)、PLA2G6 (J Hum Genet 2019) について臨床・分子遺伝学的検討を行い論文報告した。

Research Products

• [Journal Article] SPG9A with the new occurrence of an ALDH18A1 mutation in a CMT1A family with PMP22 duplication: case report (2021)
  • Author(s): Koh K, Tkaki R, Ishihara H, Tsuji S, Takiyama Y
  • Journal Title: BMC Neurol Volume: 21 Pages: 64-68
  • DOI: 10.1186/s12883-021-01087-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Nepalese family with an REEP2 mutation: clinical and genetic study (2021)
  • Author(s): Nan H, Takaki R, Hata T, Koh K, Takiyama Y
  • Journal Title: Jounal of Human Genetics Volume: 2 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00882-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Defining the clinical, molecular and imaging spectrum of adaptor protein complex 4-associated hereditary spastic paraplegia (2020)
  • Author(s): Ebrahimi-Fakhari D, et al.
  • Journal Title: Brain Volume: 143 Pages: 2929-2944
  • DOI: 10.1093/brain/awz307
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] RFC1 repeat expansion in Japanese patients with late-onset cerebellar ataxia (2020)
  • Author(s): Tuchiya M, Nan H, Koh K, Ichinose Y, Gao Y, Shimozomno K, Kim Y, Ohtuka T, Cortese A,Takiyama Y
  • Journal Title: Jounal of Human Genetics Volume: 65 Pages: 1143-1147
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0807-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Japanese SPG4 Patient with a Confirmed De Novo Mutation of the SPAST Gene (2020)
  • Author(s): Nan H, Okamoto K,Gao Y,Ichinose Y, Koh K, Hashiyada M, Adachi N, Takiyama Y
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 59 Pages: 2311-2315
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4599-20
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Clinical and genetic study of SPG46 in Japan. (2020)
  • Author(s): Koh k, Ishihara H, Nakamagoe K, Nakamura K, Ishinose Y, Yoshikawa H, Sunada Y, Tamaoka A, Yamada M, Tsuji S, Takiyama Y, JASPAC
  • Organizer: The 61th Annual Meeting of the Japanease Society of Neurology.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A clinical and genetic study of SPG80, the new type of hereditary spastic paraplegia. (2020)
  • Author(s): Ichinose Y, Nan H, Koh K, Tanaka M, Ishiura H, Mitsui J, Mizukami H, Morimoto M, Hamada S, Ohtsuka T, Tsuji S, Takiyama Y.
  • Organizer: The 61th Annual Meeting of the Japanease Society of Neurology.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CANVASの臨床・分子遺伝学的検討 (2020)
  • Author(s): 土屋 舞、一瀬佑太、髙 紀信、羽田貴礼、南 海天、高 麗華、長坂高村、新藤和雅、瀧山嘉久
  • Organizer: 第61回日本神経学会総会学術集会
• [Presentation] GBA遺伝子に新規ホモ接合性ナンセンス異変を認めた遺伝性痙性対麻痺46型の姉妹例 (2020)
  • Author(s): 三橋 泉、中馬越清隆、髙 紀信、瀧山嘉久、玉岡 晃
  • Organizer: 第234回日本神経学会関東・甲信越地方会
• [Presentation] 痙性対麻痺のITB療法に関する残酷多施設共同研究 (2020)
  • Author(s): 一瀬佑太、髙 紀信、石浦浩之、戸田達史、辻省次、JASPAC、瀧山嘉久
  • Organizer: 第23回日本臨床脳神経外科学会