2018 Fiscal Year Research-status Report
異常蛋白の発現調整が可能な多系統萎縮症動物モデルの開発と抗ミクログリア点鼻薬治療
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18K07501
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 助教 (70596395)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 浩雄 九州大学, 大学病院, 特任講師 (00701830)
雑賀 徹 九州大学, 大学病院, 医員 (00744880)
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 多系統萎縮症 / αシヌクレイン / オリゴデンドログリア / 脱髄 / ミクログリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
TetO-αSynA53T Tg/+ マウスと PLP-tTA Tg/+マウスを交配させ TetO-αSynA53T Tg/+; PLP-tTA Tg/+ マウスを得た。本マウスは、Tet-off システムを用いることにより、オリゴデンドログリアにおけるヒト変異αシヌクレイン(αSyn)を、任意の時期に発現/抑制が可能となる。まず、成年マウスとなった生後8週以降にαSyn発現させることで、多系統萎縮症のモデルマウスを作成した。マウスは平均22.1週齢で発症したが、その表現型は失調歩行のほか、尾や後肢の麻痺、寡動など多岐にわたった。症状は発症後徐々に進行し、体重減少やrotarod scoreの悪化がみられるが、発症直後の23週齢でαSynの発現を抑制すると、マウスの症状は改善傾向を認め、体重やrotarod score、臨床症状の改善を認め、コントロール群と同等の表現型に回復した。しかしながら、発症約5週後の27週齢でαSynの発現を抑制した場合は、症状の悪化は停止するものの、回復は部分的にとどまり、コントロール群との差を埋めるには至らなかった。これらのことから、本マウスではαSynの発現そのものが症状の発現、進行に関わっており、その抑制が症状の改善につながること、しかしそれには一定のtherapeutic windowが存在することが示唆された。病理学的所見では、αSynの沈着や脱髄所見が大脳、小脳、脳幹、脊髄などにみられ、一部は非対称でfocalな病巣分布を示した。それに伴い、arginase-1陽性M2ミクログリアの顕著な浸潤やアストロサイトのコネキシン43/30の広汎な脱落を認めた。マイクロアレイにて遺伝子発現を解析したところ、炎症や免疫に関する遺伝子群の発現が上昇している傾向が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
組織学的な評価がやや遅れているが、おおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
組織学的評価、特に定量的な評価をさらに進めていく。そして、適切な治療方法、治療時期などについて検討する。現在のところ、M2ミクログリアを標的とした治療薬の投与実験を検討している。
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| Causes of Carryover |
研究費の使用状況としてはおおむね予定通りであったが、少額の残金が生じたため、次年度の使用額とした。
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