2020 Fiscal Year Annual Research Report
A novel mice model of MSA by overexpression of mutant alpha-synuclein in oligodendroglia in a temporarily restrictive manner using Tet-off system
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18K07501
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 助教 (70596395)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 浩雄 九州大学, 大学病院, 特任講師 (00701830)
雑賀 徹 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00744880) [Withdrawn]
山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 多系統萎縮症 / αシヌクレイン / オリゴデンドログリア / 脱髄 / ミクログリア / CSF1R阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Tet-off システムを用い、オリゴデンドログリアにおけるヒト変異αシヌクレイン(αSyn)を、任意の時期に発現/抑制が可能となる多系統萎縮症モデルマウスを作成。8週齢以降にαSyn発現させると、平均22週齢で発症し、症状は失調歩行のほか、尾や後肢の麻痺、寡動などであった。発症後徐々に症状進行し、体重減少やrotarod scoreの悪化がみられた。病理学的所見ではαSynの沈着や脱髄所見が大脳、小脳、脳幹、脊髄にみられ、それに伴いarginase-1陽性ミクログリアの顕著な浸潤やアストロサイトのコネキシン43/30の広汎な脱落を認めた。マイクロアレイにて遺伝子発現を解析したところ、炎症や免疫に関する遺伝子群の発現が上昇していた。発症直後の23週齢でαSynの発現を抑制すると、マウスの症状は改善傾向を認め、体重やrotarod scoreもコントロール群と同等に回復した。しかしながら、発症約5週後の27週齢でαSynの発現を抑制した場合は、症状の悪化は停止するものの、回復は部分的にとどまった。この結果から、本マウスでの治療介入時期は発症直後の時期までが適切と判断し、活性化ミクログリアを標的とした治療法開発を試みることとした。19-25週齢の発症前後のマウスにCSF1R阻害薬を2-4週間連日経口投与させ、病理学的評価、行動評価を行った。Iba-1陽性ミクログリアは減少したもののarginase-1陽性活性化ミクログリアは比較的残存し、運動機能は不変もしくは増悪の傾向を認めた。保護的なミクログリアの除去が悪化に関連したと考え、今後ミクログリアのサブポピュレーション解析が重要になると思われた。一方、髄鞘形成期(3週齢)からαSynを発現させると、運動麻痺が約70％と高い頻度でみられ、病理学的には局所的な脱髄斑が観察され、髄鞘形成後に発現させたモデルとの違いが示唆された。
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