2019 Fiscal Year Research-status Report
根治療法の切り札アミロイド・ブレイカー開発とそれを用いた毒性メカニズム探求
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18K07502
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
植田 光晴 熊本大学, 病院, 講師 (60452885)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水口 峰之 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (30332662)
山中 邦俊 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (90212290)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アミロイドーシス / トランスサイレチン / アミロイド・ブレイカー / 薬剤スクリーニング / Drug repositioning |
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| Outline of Annual Research Achievements |
中性条件下や培養細胞上でTTRがリアルタイムにアミロイド形成を行う実験モデルを用いて、drug repositioningでアミロイドブレイカー候補が抽出されたため、候補薬２種に関して詳細に検討した。ピルビニウムとアポモルフィンにTTRアミロイドを分解する作用が確認できた。アミロイド分解作用が報告されているエピガロカテキンをコントロールとして評価したところ、両薬剤共に、トランスサイレチンアミロイド線維を分解する作用はエピガロカテキン以上の効果がある事が確認できた。患者組織から生化学的に抽出したアミロイド線維を、ピルビニウムおよびアポモルフィンと作用させたところ、実験的に形成させたTTRアミロイドと同様に、アミロイド線維を分解することも確認した。本実験モデルは、アミロイドブレイカーのスクリーニング及び効果を検証する際に極めて有用と考えられる。
TTRアミロイドを実験的に形成させると、細胞死を誘導すると共に細胞増殖に影響を及ぼすことも確認された。本実験系でアミロイド線維を形成させた際に、発現が変動する遺伝子群のスクリーニングが出来た。今後は詳細に解析する予定である。
トランスサイレチンC末端側を発現させたトランスジェニック線虫では、TTR凝集物沈着を認め、運動能の低下、寿命の短縮効果が確認された。本線虫モデルに、アミロイド分解作用が報告されているエピガロカテキンを使用したところ、TTR凝集の形成抑制効果が確認できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
アミロイドブレイカー候補２種に関して詳細に解析し、候補薬として十分可能性があることが確認できた。本実験のスクリーニング法およびアミロイドブレイカー候補薬に関して特許申請した。また、J Biol Chem誌に研究成果を発表した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本アミロイド形成実験モデルを活用し、TTRアミロイド形成が細胞および組織に及ぼす影響を詳細に解析する。
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| Causes of Carryover |
TTRアミロイド形成に関して生じる病態解析研究のため次年度使用額が生じた。
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Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Analysis of autonomic outcomes in APOLLO, a phase III trial of the RNAi therapeutic patisiran in patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis.2020
Author(s)
Gonzalez-Duarte A, Berk J, Quan D, Mauermann M, Schmidt H, Polydefkis M, Waddington-Cruz M, Ueda M, Conceicao I, Kristen A, Coelho T, Cauquil C, Tard C, Merkel M, Aldinc E, Chen J, Sweetser M, Wang J, Adams D.
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Journal Title
J Neurol
Volume: 267
Pages: 703-712
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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