Screening methods to discover ATTR amyloid disrupters

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 18K07502
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Ueda Mitsuharu 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60452885)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水口 峰之 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (30332662) ; 山中 邦俊 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (90212290)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: アミロイドブレイカー / アミロイドーシス / トランスサイレチン / 薬剤スクリーニング / Drug repositioning

Outline of Final Research Achievements

Using the highly amyloidogenic TTR81-127 fragment, we developed a cell-based high-throughput screening method to discover compounds that disrupt TTR amyloid fibrils. Screening a library of 1280 off-patent drugs, we identified two candidate repositioning drugs, pyrvinium pamoate and apomorphine hydrochloride.
Both drugs disrupted patient-derived TTR amyloid fibrils ex vivo, and pyrvinium pamoate also stabilized the tetrameric structure of TTR ex vivo in patient plasma. We conclude that our TTR81-127 based screening method is very useful for discovering therapeutic drugs that directly disrupt amyloid fibrils. We propose that repositioning pyrvinium pamoate and apomorphine hydrochloride as TTR amyloid-disrupting agents may enable evaluation of their clinical utility for managing ATTR amyloidosis.

Free Research Field

脳神経内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

アミロイドーシスの根治には、アミロイドブレイカーの開発が極めて重要であるが、これまでATTRアミロイドーシスを培養細胞で再現することが出来なかった。本研究で確立したcell-based assay法は、アミロイドブレイカーのスクリーニング法として有用である。今後は、様々なライブラリーを用いてアミロイドブレイカーを探索する。アミロイド・ブレイカーの開発により、病態が進行した患者にも有効な治療法が提供できると考える。