Exploring novel causative gennetic variants and the pathomechanism of Episodic ataxia

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07524
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 久保田 智哉 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (20573231)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 反復発作性運動失調症 / EA2 / EA1 / 遺伝子解析 / Cav2.1

Outline of Annual Research Achievements

反復発作性運動失調症（episodic ataxia : EA）は、間欠的な運動失調発作を呈する希少疾患である。その殆どがEA２型（EA2）、ついでEA1型（EA1）が多いとされ、EA2は電位依存性カルシウムチャネルCav2.1をコードするCACNA1A遺伝子に、EA1は電位依存性カリウムチャネルKv1.1をコードするKCNA1遺伝子に変異を持つ常染色体優性遺伝の遺伝病であることが知られている。発作性に症状を呈する希少疾患であり、診断自体が困難であるため、疾患の自然暦、病態メカニズム、治療法が確立していない。そこで本研究では、同疾患の新規原因遺伝子変異の同定および病態メカニズム解明を目指した機能解析を計画し、研究を進めている。
また、本邦でのEAの報告例自体が少ないため、平成２９年度厚生労働省科学研究費“本邦における反復発作性運動失調症の実態把握調査”との連携により、本邦でのEA例の探索と遺伝子解析の体制構築をすすめている。本年度の特筆すべき成果として、EA疑いの未診断例を対象に次世代シークエンサーによる解析を行い、３症例（３家系）の確定診断例を見出した。新規確定例を含め、本邦におけるEAの診断状況について、英語論文にて発表準備中である。Cut open voltage clamp法については、早期に解析開始できるよう、製作者との連絡も密にとることで整備を進めてきたが、新型コロナウィルス感染蔓延の影響もあり、入手にまでは至らず、代替法による研究方法として、培養細胞を利用する手法の検討に取り組んでいる。

Research Products

• [Journal Article] Hypokalaemic periodic paralysis with a charge-retaining substitution in the voltage sensor (2020)
  • Author(s): Kubota Tomoya、Wu Fenfen、Vicart Savine、Nakaza Maki、Sternberg Damien、Watanabe Daisuke、Furuta Mitsuru、Kokunai Yosuke、Abe Tatsuya、Kokubun Norito、Fontaine Bertrand、Cannon Stephen C、Takahashi Masanori P
  • Journal Title: Brain Communications Volume: 2
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcaa103
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mutation spectrum and health status in skeletal muscle channelopathies in Japan (2020)
  • Author(s): Sasaki Ryogen、Nakaza Maki、Furuta Mitsuru、Fujino Haruo、Kubota Tomoya、Takahashi Masanori P.
  • Journal Title: Neuromuscular Disorders Volume: 30 Pages: 546～553
  • DOI: 10.1016/j.nmd.2020.06.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of the genetic background associated with sporadic periodic paralysis in Japanese patients (2020)
  • Author(s): Nakaza Maki、Kitamura Yuri、Furuta Mitsuru、Kubota Tomoya、Sasaki Ryogen、Takahashi Masanori P.
  • Journal Title: Journal of the Neurological Sciences Volume: 412 Pages: 116795～116795
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116795
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EF hand‐like motif mutations of Nav1.4 C‐terminus cause myotonic syndrome by impairing fast inactivation (2020)
  • Author(s): Horie Riho、Kubota Tomoya、Koh Jinsoo、Tanaka Rieko、Nakamura Yuichiro、Sasaki Ryogen、Ito Hidefumi、Takahashi Masanori P.
  • Journal Title: Muscle & Nerve Volume: 61 Pages: 808～814
  • DOI: 10.1002/mus.26849
  • Peer Reviewed
• [Presentation] SCN4A遺伝子の追加変異による周期性四肢麻痺の高K性から低K性へのスイッチ (2020)
  • Author(s): 芝野 真紀、久保田 智哉、國分 則人、栗城 紘子、 伊藤 譲、浜之上 はるか、高橋 正紀
  • Organizer: 第6回日本筋学会（Web開催）
• [Presentation] Functional characterization of mutations identified in skeletal muscle channelopathy in Japan (2020)
  • Author(s): Tomoya Kubota
  • Organizer: 第97回日本生理学会大会（誌上開催）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] EF hand-like motif mutations of Nav1.4 C-terminus impair fast inactivation associated with myotonic syndrome (2020)
  • Author(s): Riho Horie, Tomoya Kubota, Jinsoo Koh, Rieko Tanaka, Yuichiro Nakamura, Ryogen Sasaki, Hidefumi Ito, Masanori P. Takahashi,
  • Organizer: 64th Annual Meeting of the Biophysical Society
• [Presentation] Hypokalemic periodic paralysis with a charge-retaining substitution in the voltage sensor (2020)
  • Author(s): 久保田智哉, Fenfen Wu, Savine Vicart, 仲座真希, Damien Sternberg, 渡邉大祐,阿部達哉, 國分則人, Bertrand Fontaine, Stephen C. Cannon, 髙橋正紀
  • Organizer: 2020年生理学研究所研究会（on Zoom)
• [Presentation] 神経チャネル病の患者遺伝子解析の現状と問題点 (2020)
  • Author(s): 佐藤瑠香、久保田智哉、髙橋正紀
  • Organizer: 2020年生理学研究所研究会（on Zoom)